Novità in tema di protezione della superficie oculare

La protezione della superficie oculare è un’esigenza in molte situazioni cliniche, dai quadri di occhio secco moderato-severo, alle abrasioni corneali, agli esiti di chirurgia oftalmica.
Strategie di protezione semi-invasive, come il bendaggio o l’applicazione di lenti a contatto, indispensabili in alcuni frangenti, destano preoccupazioni legate alla gestione del rischio infettivo, sono più adatte ad un uso nel brevissimo periodo che per un tempo prolungato e possono avere impatti negativi sulla qualità della vita del paziente.
Una strategia alternativa consiste nell’aggiungere a lubrificanti artificiali delle macromolecole che agiscano come fattori di viscosità, creando delle formulazioni in gel. Questa strategia permette di aumentare la persistenza del prodotto topico sulla superficie oculare, aumentandone la protezione fisica (1).
Il polimero capace di agire da fattore di viscosità più studiato e più diffuso negli USA è la carbossimetilcellulosa (CMC) (1), che presenta caratteristiche in grado di differenziarla sia dai gel a media viscosità (in gocce) sia da quelli ad alta viscosità contenenti carbomer.
Le principali peculiarità della CMC stanno nel suo comportamento fisico, nella capacità di interazione biologica con le cellule della superficie oculare e nel profilo di tollerabilità.
Da un punto di vista fisico, il dato più sorprendente è che, grazie alla sua capacità di distribuzione sulla superficie oculare, alla sua mucomimeticità ed al comportamento pseudoplastico, CMC 1% ha un tempo di persistenza sulla cornea superiore non solo a quello dei gel in gocce a base di polyethylene glycol e hydroxypropyl-methylcellulose ma anche a quello dei carbomer gel (2).
CMC è inoltre in grado di interagire e di legarsi alle cellule epiteliali corneali ed allo stesso tempo alle proteine della matrice extracellulare. Questo meccanismo è alla base della capacità, dose-dipendente, di CMC di migliorare l’adesione dell’epitelio, la migrazione cellulare, la riepitelizzazione corneale ed il ripristino della barriera epiteliale (3, 4).
Studi in vitro, hanno dimostrato come CMC abbia una citotossicità significativamente inferiore sia ai gel in gocce (ad esempio a base di Polyethylene glycol/Propylene glycol/HP-Guar) sia a quelli contenenti carbomer (5, 6).
Queste caratteristiche di interazione tra CMC e cellule epiteliali corneali ne fanno un ingrediente attivo ideale in molte forme di alterazione dell’integrità epiteliale, dalla cheratopatia puntata alle abrasioni traumatiche o recidivanti, agli esiti di chirurgia oftalmica.
Un aspetto molto importante per la protezione della superficie oculare tramite instillazione di gel è quello della tollerabilità.
Il Dry Eye Workshop 2007 (DEWS)1 ha sottolineato la rilevanza di questo problema in termini di qualità della vita e di compliance alla terapia e ha evidenziato il legame tra scarsa tollerabilità ed alta viscosità.
I prodotti topici ad alta viscosità, come i gel contenenti carbomer, sono poco tollerabili (7) essenzialmente a causa dell’induzione di problemi visivi transitori ma significativi (visione sfuocata e aberrazioni ottiche) e di problemi estetici e di comfort legati alla deposizione di residui e incrostazioni sulle ciglia e sul margine palpebrale (7-9).
Una peculiarità di CMC 1%, nonostante il lungo tempo di persistenza corneale, è la sua media viscosità (circa 35 mPl con shear rate 1.0s-1): simile ai gel in gocce (circa 19 mPl con shear rate 1.0s-1) e di gran lunga inferiore a quella dei gel contenenti carbomer (>20000 mPl con shear rate 1.0s-1) (2).
Questi dati sono importanti anche perché hanno permesso di capire come altri fattori oltre alla viscosità (inclusi la capacità di distribuzione, la mucomimeticità e la mocoadesività) possano influenzare in modo decisivo il tempo di persistenza corneale.
Un nuovo interessante approccio alla protezione della superficie oculare consiste nell’unione della protezione fisica (in realtà fisico/biologica) data da CMC 1% e della protezione biologica (osmoprotezione) data dall’addizione di glicerolo e altri soluti compatibili come eritrolo e l-carnitina.
L’iperosmolarità è una delle 4 tappe del circolo vizioso del dry eye e stimola l’infiammazione tramite l’attivazione di MAPK, l’iper-espressione di citochine e chemochine da parte delle cellule corneali (MMPs, IL-1, IL-8, TNF-alfa, …) e l’iper-espressione di HLA-DR da parte delle cellule epiteliali congiuntivali (10). L’iperosmolarità inoltre provoca aumento dell’apoptosi delle cellule epiteliali congiuntivali e corneali e delle cellule caliciformi mucipare10 e determina, in modo dose- e tempo-dipendente, disfunzione di terminazioni e fibre nervose corneali importanti per il mantenimento della funzione lacrimale (11).
Il glicerolo è un soluto compatibile, molto ben studiato a partire dal suo ruolo nell’attività cellulare dei lieviti, in grado proteggere le cellule dallo stress iper-osmotico contrastando la disidratazione cellulare (12).
Un recente trial clinico multicentrico randomizzato (13), condotto su pazienti con occhio secco moderato-severo, ha mostrato come l’aggiunta di Glicerina a CMC 1%, migliorando il livello di idratazione della superficie oculare grazie al suo effetto intracellulare, è in grado di ridurre significativamente la sintomatologia valutata mediante questionario standardizzato Ocular Surface Disease Index (OSDI) (14) e la colorazione corneale con fluoresceina.
La combinazione CMC-glicerina è inoltre molto ben tollerata e ha mostrato, perfino nei pazienti con occhio secco lieve-moderato, un confort all’instillazione paragonabile a quello dell’acido ialuronico a bassa concentrazione (15).
Eritrolo e l-carnitina sono stati oggetto di recenti studi in vitro su cellule epiteliali corneali umane e hanno mostrato la capacità di sopprimere l’espressione genica, la produzione proteica e l’attività enzimatica delle metalloproteinasi (MMPs) (16) e, in ambiente iperosmolare, di sopprimere l’espressione genica e la produzione proteica di citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-1β e IL-6) e chemochine (IL-8, CCL2 and CCL20) (17). Altri dati recenti dimostrano che L-carnitina, in ambiente iperosmolare, protegge le cellule dal danno da stress ossidativo limitando la soppressione degli enzimi antiossidanti ed riducendo la produzione di specie reattive dell’ossigeno (18).
Le combinazioni di soluti compatibili, in particolare il glicerolo in combinazione con eritrolo e l-carnitina, hanno un effetto osmoprotettivo sinergico, superiore a quello dei singoli soluti, come dimostrato da Simmons et al. (19).
In conclusione, l’unione di CMC 1%, glicerina, eritrolo e l-carnitina crea un gel acquoso per la protezione della superficie oculare con caratteristiche uniche: alta protezione fisica data dalla lunga persistenza, alta protezione biologica data dall’effetto riepitelizzante e da quello osmoprotettivo, ed alta tollerabilità data dalla media viscosità e dalla bassa citotossicità.
Queste caratteristiche rendono questo gel ideale in molteplici quadri di patologia della superficie oculare e dell’epitelio corneale, inclusi l’occhio secco severo, le epiteliopatie, le abrasioni corneali e gli esiti di chirurgia oftalmica, soprattutto in presenza di sutura. La possibilità di uso notturno, inoltre, apre nuove affascinanti prospettive sulle potenzialità di un’osmoprotezione 24 ore su 24 nei pazienti con occhio secco.

BIBLIOGRAFIA

1. Management and therapy of dry eye disease: report of the Management and Therapy Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007 Apr;5(2):163-78.
2. Paugh JR, Nguyen AL, Ketelson HA, Christensen MT, Meadows DL. Precorneal residence time of artificial tears measured in dry eye subjects. Optom Vis Sci. 2008 Aug;85(8):725-31.
3. Garrett Q, Simmons PA, Xu S, et al. Carboxymethylcellulose binds to human corneal epithelial cells and is a modulator of corneal epithelial wound healing. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48:1559-67.
4. Garrett Q, Xu S, Simmons PA, et al. Carboxymethyl cellulose stimulates rabbit corneal epithelial wound healing. Curr Eye Res. 2008 Jul;33(7):567-73.
5. Zheng LL, Myung D, Yu CQ, Ta CN. Comparative In vitro Cytotoxicity of Artificial Tears. JSM Ophthalmol 2015;3(1): 1026.
6. Diebold Y, Herreras JM, Callejo S, Argüeso P, Calonge M. Carbomer- versus cellulose-based artificial-tear formulations: morphologic and toxicologic effects on a corneal cell line. Cornea. 1998 Jul;17(4):433-40.
7. Tong L, Petznick A, Lee S, Tan J. Choice of artificial tear formulation for patients with dry eye: where do we start? Cornea. 2012 Nov;31 Suppl 1:S32-6.
8. Berger JS, Head KR, Salmon TO. Comparison of two artificial tear formulations using aberrometry. Clin Exp Optom. 2009;92:206–211.
9. Ridder WH III, Lamotte JO, Ngo L, et al. Short-term effects of artificial tears on visual performance in normal subjects. Optom Vis Sci. 2005;82:370–377.
10. Baudouin C, et al. Role of hyperosmolarity in the pathogenesis and management of dry eye disease: proceedings of the OCEAN group meeting. Ocul Surf. 2013 Oct;11(4):246-58.
11. Hirata H, et al. Hyperosmolar Tears Induce Functional and Structural Alterations of Corneal Nerves: Electrophysiological and Anatomical Evidence Toward Neurotoxicity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 Dec;56(13):8125-40.
12. Mager WH, Siderius M. Novel insights into the osmotic stress response of yeast. FEMS Yeast Res. 2002 Aug;2(3):251-7.
13. Lievens C, Berdy G, Douglass D et al. Clinical Evaluation of a New Enhanced Viscosity Eye Drop for Moderate to Severe Dry Eye Disease: A Multicenter, Double-Masked, Randomized 30-Day Study. AAOptAnnual Meeting, Oct 7–10, 2015, New Orleans, LA, USA.
14. Miller KL, Walt JG, Mink DR, et al. Minimal clinically important difference for the ocular surface disease index. Arch Ophthalmol. 2010 Jan;128(1):94-101.
15. Roth H-W, Conway T, Hollander DA. Evaluation of carboxymethylcellulose 0.5%/glycerin 0.9% and sodium hyaluronate 0.18% artificial tears in patients with mild to moderate dry eye. Clin Optom. 2011:3;73–78.
16. Deng R, et al. Osmoprotectants suppress the production and activity of matrix metalloproteinases induced by hyperosmolarity in primary human corneal epithelial cells. Mol Vis. 2014 Sep 12;20:1243-52.
17. Hua X, et al. Effects of L-carnitine, erythritol and betaine on pro-inflammatory markers in primary human corneal epithelial cells exposed to hyperosmotic stress. Curr Eye Res. 2015 Jul;40(7):657-67.
18. Hua X,et al. Protective Effects of L-Carnitine Against Oxidative Injury by Hyperosmolarity in Human Corneal Epithelial Cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015 Aug;56(9):5503-11.
19. P. A. Simmons, J.-E. Chang-Lin, Q. Chung, J. G. Vehige, D. Welty; Effect of Compatible Solutes on Transepithelial Electrical Resistance and Uptake in Primary Rabbit Corneal Epithelial Cell Layers Model. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007;48(13):428.