Retinopatia diabetica: approcci innovativi e prospettive future

Riassunto

La retinopatia diabetica (RD) rappresenta la principale complicanza oculare del diabete. Dal momento che la sua prevalenza sta continuamente aumentando, la diagnosi precoce risulta fondamentale. I progressi in imaging multimodale, telemedicina e intelligenza artificiale potrebbero prevenirne la progressione verso stadi avanzati associati a cecità. La gestione di RD e dell’edema maculare diabetico (EMD) è migliorata enormemente, passando dalla fotocoagulazione laser come trattamento di riferimento all’introduzione di farmaci anti-angiogenici e di impianti steroidei a lento rilascio. Questo articolo mira a fornire una panoramica delle più recenti innovazioni diagnostico-terapeutiche in ambito di retinopatia e di edema maculare diabetici.

La retinopatia diabetica (RD) è la manifestazione oculare più comune del diabete, nonché la principale causa di cecità nella popolazione in età lavorativa dei Paesi industrializzati (1). La prevalenza mondiale del diabete è in costante aumento (2). In Europa, la prevalenza della RD è leggermente inferiore ai valori su scala mondiale. Nel 2016, in Italia il numero di pazienti diabetici aveva raggiunto i 3,5 milioni, di cui un terzo in età superiore ai 65 anni. Ad oggi, non esiste in Italia un registro nazionale sui dati di prevalenza e incidenza dei pazienti affetti da retinopatia diabetica, sebbene i dati disponibili non si discostino da quelli europei (3). Clinicamente, RD è classificata come retinopatia diabetica non proliferante (RDNP) e proliferante (RDP), in base allo sviluppo di neovasi patologici a livello di retina, nervo ottico o iride. Tra le complicanze dell'ultimo stadio sono annoverati emovitreo, distacco della retina e glaucoma neovascolare (4). Nella pratica clinica, la classificazione più utilizzata è rappresentata dalla scala di gravità della retinopatia diabetica clinica internazionale (ICDR), definita secondo l’esame oftalmoscopico (tabella 2) (5). Inoltre, il trial DRS ha definito la retinopatia diabetica proliferante “ad alto rischio” in presenza delle seguenti caratteristiche:

• neovascolarizzazione del disco ottico (NVD) superiore ad un terzo o ad un quarto del diametro del nervo ottico;
• NVD di diametro inferiore ad un terzo/un quarto del disco ottico con emovitreo/emorragia preretinica;
• Neovascolarizzazione in altra sede (NVE) con emovitreo/emorragia preretinica (6,7).

Tali forme vanno identificate e trattate tempestivamente, in quanto il paziente, se non trattato urgentemente, può essere a rischio di grave compromissione visiva. Ciononostante, la causa più comune di calo visivo in tali pazienti è costituita dall'edema maculare diabetico (EMD), che può interessare tutti gli stadi (4).

L'identificazione precoce della RD è fondamentale, poiché i sintomi sono spesso evidenti soltanto nelle forme gravi. Le attuali procedure di screening si avvalgono di moderne tecnologie, quali imaging multimodale mediante tecnologia a campo esteso (UWF), telemedicina, ed intelligenza artificiale (8). Inoltre, la gestione terapeutica è radicalmente cambiata, passando dalla fotocoagulazione laser come trattamento di riferimento alle più recenti formulazioni di impianti intravitreali di farmaci anti-angiogenici e di corticosteroidi a lento rilascio (9). Questo articolo mira a fornire una panoramica delle più recenti innovazioni in ambito diagnostico e terapeutico della retinopatia diabetica e dell’edema maculare a essa correlata.

INNOVAZIONI DIAGNOSTICHE E DI SCREENING

Tradizionalmente, le metodiche diagnostiche gold-standard per RD ed EMD sono state la fotografia a colori del fondo oculare (FCF) e la fluorangiografia retinica (FAG). Recentemente, l'approccio di imaging multimodale ha rivoluzionato la diagnosi e la gestione della RD e della EMD, grazie all’introduzione di metodiche non-invasive, quali la tomografia a coerenza ottica (OCT), OCT angiografia (OCT-A) e tecniche UWF, quali retinografia a pseudocolori, FAG, OCT ed OCT-A UWF (figure 1-2). In particolare, le tecnologie UWF consentono lo studio di un campo visivo di 110-200°, pari a oltre l’80% della superficie retinica tradizionale (10,11). Il loro impiego si è rivelato fondamentale nell’identificazione delle cosiddette lesioni prevalentemente periferiche (LPP). Esse corrispondono ad anomalie retiniche, quali emorragie, microaneurismi, IRMA e NVE, che sono localizzate in oltre 30% dei casi al di fuori dei campi esaminati dalle metodiche tradizionali (12). L’identificazione delle LLP è cruciale, dal momento che la loro presenza ed estensione possono aumentare il rischio di progressione della RD (13,14). La rivoluzionaria introduzione dell’intelligenza artificiale (IA) nelle patologie oftalmologiche si sta estendendo anche alla diagnosi della retinopatia diabetica. Secondo le linee guida del Consiglio internazionale di oftalmologia (ICO), lo screening della RD dovrebbe includere l’esame del fondo oculare in dilatazione tramite oftalmoscopia diretta/indiretta e la retinografia (15). Al contrario, l'uso di OCT e FAG sono raccomandati come test di secondo livello. Sebbene le metodiche UWF rappresentino un eccellente approccio per il rilevamento di lesioni periferiche, il costo elevato delle telecamere ne limita notevolmente il loro uso (16). Recentemente, sono stati sviluppati nuovi dispositivi e nuove metodiche che in futuro potranno essere introdotte nello screening della retinopatia.

Fig. 1A-1F Imaging multimodale dell'occhio destro di un paziente diabetico affetto da RDP e EMD. 1A-B) Retinografia a pseudocolori UWF (Optos Silverstone, Optos, UK) e corrispondente ingrandimento della regione maculare che mostrano essudati duri diffusi ed emorragie intraretiniche; 1C) OCT (Heidelberg Spectralis, Heidelberg Engineering Inc, Germania) che rivela un diffuso EMD con interessamento foveale; 1D-E) UWF FAG in tempi tardivi (Optos Silverstone, Optos, Regno Unito) e corrispondente ingrandimento della regione maculare che presentano un'estesa rottura della barriera ematoretinica con leakage perivascolare, aree di non perfusione, effetto pooling compatibile con microaneurismi ed effetto di mascheramento dovuto ad emorragie pre-retiniche. Due punti di perdita associati a possibili neovasi vicino all'arcata vascolare inferiore; 1F) OCT-A 3x3 B-scan (Zeiss PLEX Elite 9000, Carl Zeiss, Germania) che descrive flusso vascolare interno a neovascolarizzazioni pre-retiniche.

Fig. 2A-2D Imaging multimodale dell'occhio destro di un paziente diabetico affetto da RDP ed EMD già parzialmente trattato con fotocoagulazione laser. 2A) Retinografia a pseudocolori UWF che mostra essudati duri, emorragie intraretiniche all'interno delle arcate vascolari e fotocoagulazione laser periferica; 2B) UWF SS-OCT che rivela EMD focale coinvolgente la fovea; 2C) UWF FAG nei tempi tardivi che descrive una lieve alterazione della barriera ematoretinica con 2 aree di leakage compatibili con neovasi lungo l'arcata vascolare inferiore; 2D) WF-SS-OCTA 15x15 en-face che presenta un allargamento della FAZ, drop-out capillare diffuso, aree temporali di non-perfusione retinica medio-periferica e neovasi patologici.

INTELLIGENZA ARTIFICIALE (IA)

Il deep learning (“apprendimento profondo”, DL) rappresenta una forma di intelligenza artificiale che associa reti di elaborazione multiple (“cervello”) a dati in ingresso (“dizionario”) per formulare risultati diagnostici (classificazione, previsioni) (17). Il DL è stato adottato da diversi gruppi di studio per sviluppare algoritmi per diagnosi e screening automatizzati della RD. È stato applicato a diverse modalità di imaging, tra cui FCF, (18,19) retinografia UWF (20) ed OCT-A (21,22). Alcuni algoritmi di DL sono stati già introdotti nella pratica clinica, successivamente all'approvazione di enti federali, quali FDA (23–25). Recentemente, metodiche di DL hanno riportato una sensibilità diagnostica significativamente più elevata rispetto alla semplice valutazione oftalmoscopica (96% vs. 60%, rispettivamente) (25). Pertanto, sistemi di classificazione e processi di quantificazione delle lesioni basati su IA potrebbero essere introdotti in ricerca e pratica clinica per migliorare la prognosi di pazienti affetti da RD. Tale dato contrasta le precedenti evidenze che definivano l’intelligenza artificiale come strumento soltanto in supporto alla diagnosi, in cui era comunque richiesto l'intervento esterno di esperti per la rifinitura dei pixel. Ciononostante, permangono ancora significativi ostacoli al suo utilizzo in larga scala, dal momento che lo sviluppo e la validazione di robusti algoritmi basati su IA richiedono ulteriori dati longitudinali (8).

TELEOFTALMOLOGIA

Nonostante le raccomandazioni a livello internazionale, gli sforzi attuali per lo screening della DR non risultano sufficienti a soddisfare le crescenti esigenze della popolazione diabetica in aumento (26). I programmi di teleassistenza oculare (teleoftalmologia) si basano sull'acquisizione di immagini retiniche basate su un approccio store-and-forward (“immagazzina e rinvia”) (27). Una metodica comune è la FCF digitale a due campi (a 45°), malgrado l’introduzione di tecnologie UWF per identificare LPP che spesso sottendono ad una più severa RD (28). Tuttavia, questi dispositivi di imaging non sono ancora ampiamente impiegati a livello globale a causa di costo elevato, mancanza di trasferibilità e necessità di specifiche competenze tecniche. Pertanto, sono stati brevettati sistemi ibridi di telemedicina a basso costo che vengono utilizzati soprattutto nelle aree rurali e in via di sviluppo (29). Tra questi dispositivi, si annoverano le fotocamere per fundus oculi e retinografie tramite smartphone (30,31). Ciononostante, sebbene tali metodiche siano efficaci nell’identificazione di RD, queste non sostituiscono ancora l’esame fundoscopico (32).

MONITORAGGIO DA REMOTO: IN-HOME TESTING

Le tecnologie di monitoraggio da remoto (“in-home testing”), quali in-home OCT, sono state sviluppate come metodiche complementari a uso extraospedaliero per patologie retiniche croniche (degenerazione maculare senile, edema maculare diabetico). Tali tecnologie si basano sull’utilizzo di OCT automatizzati combinati a piattaforme di trasmissione dati digitali e algoritmi di DL. I dati scientifici ne supportano l’utilizzo per la gestione clinica dell’EMD (33,34). L'impiego di dispositivi mobili ha alimentato la crescita dell'assistenza sanitaria da remoto, determinando un incremento dell’acuità visiva ed una riduzione di trattamenti discontinui (35). Sebbene il monitoraggio da remoto possa aumentare i costi dei programmi di sorveglianza sanitaria, la sicurezza e l'efficacia di questo approccio innovativo esteso alla cura di pazienti affetti da EMD necessitano di ulteriori ricerche (36).

INNOVAZIONI TERAPEUTICHE

La gestione terapeutica della DR e dell’EMD comprende la terapia laser (fotocoagulazione laser panretinica/PRP, laser focale, laser griglia), terapia intravitreale di farmaci anti-angiogenici e di impianti di corticosteroidi a breve/lunga durata d'azione e la vitrectomia pars-plana (VPP) (tabella 2) (9).

FARMACI ANTI-ANGIOGENICI

Tradizionalmente, i farmaci anti-angiogenici, ovvero inibitori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), sono stati pegaptanib (Macugen®, OSI Pharmaceuticals, USA), bevacizumab (Avastin®, Genentech, USA), ranibizumab (Lucentis®, Novartis, Svizzera) e aflibercept (2 mg, Eylea®, Bayer, Germania). Più recentemente, sono stati introdotti sul mercato formulazioni ad alto dosaggio di aflibercept (8 mg), brolucizumab (3 o 6 mg, Beovu®, Novartis, Svizzera) e faricimab (Vabysmo®, Roche, Svizzea). Tra i bersagli molecolari di tali farmaci vi sono isoforme di VEGF (VEGF A-D), il fattore di crescita placentare (PlGF), e angiopoietina 2 (Ang-2) (37,38).

Brolucizumab offre una durata d’azione maggiore rispetto agli altri farmaci anti-VEGF (pegaptanib, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept) (39). Tuttavia, in letteratura sono stati riportati casi di infiammazione intraoculare (irite, vasculite retinica) e occlusione retinica, soprattutto nelle formulazioni di 3 mg (40). Faricimab è un anticorpo monoclonale di struttura simile a immunoglobuline che inibisce sia VEGF-A, sia Ang-2. Tale struttura molecolare è unica, in quanto presenta una durata d'azione maggiore rispetto agli altri farmaci anti-angiogenici, consentendo uno schema di trattamento meno frequente e una più rapida risoluzione dei fluidi intra/sottoretinici (41,42).

Bevacizumab, ranibizumab e aflibercept hanno dimostrato efficacia e un profilo di sicurezza simile nella gestione dell’EMD. In particolare, aflibercept ad alto dosaggio ha dimostrato un controllo dell’edema maculare simile a quello di fornito dalla formulazione a basso dosaggio, con intervalli di trattamento più lunghi, minor numero di iniezioni e profilo di sicurezza affine (43). Recentemente, è stata dimostrata la non-inferiorità di brolucizumab (soprattutto alla dose di 6 mg) rispetto ad aflibercept nella gestione dell’EMD, in termini di risultati morfologici e funzionali a breve (44) e lungo termine (45). Recenti studi hanno evidenziato la non-inferiorità di faricimab rispetto ad aflibercept 2 mg, in termini di efficacia e sicurezza, con intervalli di dosaggio più prolungati (46,47). In particolare, le evidenze scientifiche suggeriscono l’utilizzo di faricimab in pazienti affetti da EMD refrattari agli altri farmaci anti-VEGF (48).

APPROCCI SPERIMENTALI

Attualmente, sono in fase di sperimentazione nuove opzioni terapeutiche di RD ed EMD a carico di bersagli differenti rispetto a VEGF e Ang2. Sono oggetto di studio gli antagonisti delle tirosin-chinasi del recettore di VEGF (vorolanib, axitinib) e di integrine (risuteganib, volociximab, THR-687, AG-73305). Inoltre, anche la terapia genica è stata recentemente introdotta come opzione terapeutica della RD (49). In particolare, RGX-314 (REGENXBIO Inc., USA) è stato progettato per fare esprimere alle cellule retiniche anticorpi anti-VEGF tramite singola iniezione sottoretinica o sopracoroideale. Uno studio clinico di fase II ne sta testando la sicurezza mediante somministrazione sopracoroideale nella RD, con risultati preliminari incoraggianti. Infine, recenti studi stanno valutando l’utilizzo di nuovi trattamenti topici (gocce oculari) e sistemici (per via orale) alternativi al regime intravitreale (50).

CONCLUSIONI

Nei prossimi anni si prevede un costante aumento della prevalenza globale della RD, parallelamente a un incremento del suo peso sociale ed economico. La crescente adozione di nuove tecnologie (intelligenza artificiale, tele-oftalmologia e monitoraggio da remoto) potrebbe portare a progressi significativi nella prevenzione e gestione terapeutica dei pazienti diabetici. Nuovi promettenti farmaci e protocolli terapeutici sono in fase di studio per affrontare le forme di RD e EMD refrattarie ai trattamenti convenzionali.

Gli autori dichiarano l’assenza di conflitti di interesse.