Nuovi approcci nella gestione delle patologie infiammatorie della superficie oculare

Riassunto

Le patologie infiammatorie della superficie oculare includono un ampio gruppo di condizioni a carico della congiuntiva, della cornea e delle palpebre, tra cui per ragioni di prevalenza la malattia dell’occhio secco (DED) è certamente la più studiata. La DED è una malattia multifattoriale caratterizzata da compromissione e perdita dell’omeostasi lacrimale, con conseguente discomfort oculare e nei casi più gravi dolore. Il sistema nervoso corneale e il sistema immunitario giocano un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi sulla superficie oculare e l’esposizione a fattori lesivi determina perdita del normale equilibrio con l’innesco di un processo infiammatorio che si autoalimenta e che sta alla base dei segni e sintomi della DED. Alla luce di queste considerazioni, l’impiego di colliri a base di sostanze dalle proprietà antiflogistiche e immunomodulanti è d’uso comune nella pratica clinica e tali formulazioni hanno dimostrato una efficacia promettente nel trattamento delle malattie della superficie oculare.

Le patologie infiammatorie della superficie oculare includono un ampio gruppo di condizioni morbose a carico della congiuntiva, della cornea e delle palpebre, tra cui la malattia dell’occhio secco (DED) è certamente quella che interessa più frequentemente il paziente. Nei casi più gravi, la DED può determinare lo sviluppo di stati infiammatori cronici e lesioni degli epiteli della superficie oculare, ed in particolare della cornea, che possono esitare in una riduzione della vista (1,2).

La DED è una malattia multifattoriale con un numero di casi fortemente in crescita in cui l’infiammazione, lo stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale giocano un ruolo chiave (3). Questi elementi vengono favoriti da una serie di fattori di rischio o componenti ambientali, interni ed esterni, cui un individuo è esposto nell'arco della vita (exposoma - figura 1), tra cui: età, cosmetici, dieta, farmaci sistemici e topici (per es. terapie per la gestione dell’ansia, depressione e disturbi del sonno) (4-8), malattie sistemiche (in particolare patologie autoimmuni e diabete) (9), uso di lenti a contatto, malattie oculari (congiuntiviti di varia natura, blefarite, disfunzione delle ghiandole di Meibomio) (10), condizioni psicosociali, lavori che impegnano marcatamente la vista, umidità relativa, temperatura ambientale, altitudine/pressione atmosferica, pH, ventilazione, ossidazione, osmolarità, inquinamento, etc. (11-14).

Il sistema immunitario innato e acquisito e la risposta infiammatoria rappresentano le principali forze trainanti nella sensibilizzazione, nel danno e nella rigenerazione dei neuroni sensoriali periferici (14-18).
Dal punto di vista immunitario la cornea è un tessuto “privilegiato”: la mancanza di vasi sanguigni e linfatici, la scarsità di cellule residenti presentanti l'antigene (APC), bassa espressione dei complessi maggiori di istocompatibilità (MHC) (19), dei neuropeptidi e fattori immunomodulatori. Inoltre, il sistema nervoso corneale favorisce questo privilegio in quanto contribuisce a sopprimere l'angiogenesi, modula la cascata citochinica e mantiene così la tolleranza immunitaria (20).
L’avvio di una risposta immunitaria è un processo estremamente complesso e strettamente regolamentato, concepito per proteggere e difendere la superficie oculare, tuttavia, se disregolato, può portare alla DED (21-26).
Dunque, la stretta interazione esistente tra sistema nervoso corneale e sistema immunitario (27) determina i sintomi tipici della DED come dolore, discomfort, alterazione visiva, instabilità del film lacrimale e fotofobia (28).

Il risultato finale è la formazione di un circolo vizioso (figura 2) che sembrerebbe essere cruciale nella DED (27-29) e che induce un adattamento temporaneo protettivo noto come para-infiammazione finalizzato a ripristinare l’omeostasi della superficie oculare (30). L’incessante stimolo, e conseguentemente il danno e il malfunzionamento dei tessuti, può determinare il passaggio da uno stato infiammatorio transitorio a cronico, causando sintomi persistenti e danni irreversibili agli epiteli della superficie oculare (30). L’interruzione dello stimolo infiammatorio cronico è necessaria e può essere attuata mediante delle opzioni terapeutiche, sebbene la prevenzione sia la prima arma a nostra disposizione, al fine di assicurare una protezione permanente della omeostasi del sistema della superficie oculare (31,32).

Strategie terapeutiche

L’approccio terapeutico prevede l’impiego di farmaci quasi esclusivamente per via topica. In prima linea troviamo senz’altro i sostituti lacrimali, meglio se privi di conservanti (preservative-free), visti i loro effetti tossici e pro-infiammatori.
Tra le principali molecole impiegate nella composizione dei sostituti lacrimali troviamo l’acido ialuronico, l'idrossietilcellulosa, la carbossimetilcellulosa conosciuti per le loro proprietà mucoadesive e mucomimetiche, antinfiammatorie e riparatrici nei confronti delle cellule caliciformi mucipare (33). Troviamo inoltre alcune sostanze naturali come il trealosio che stabilizza il film lacrimale, favorisce la sopravvivenza delle cellule epiteliali e svolge un ruolo antiinfiammatorio (34-37), e lo xanthan gum, un polisaccaride che ha proprietà di protezione dell’epitelio corneale (38).
I farmaci antinfiammatori rappresentano un cardine nella gestione delle malattie infiammatorie della superficie oculare; appartengono a diverse classi farmaceutiche e agiscono mediante meccanismi diversi.
I FANS andrebbero usati con cautela e per periodi limitati poiché sono stati riportati diversi effetti avversi specie a carico dell’epitelio corneale. Infatti, possono ridurre la sensibilità corneale (39), e sono stati riportati casi di melting corneale (40).
Gli steroidi vengono ampiamente usati nelle malattie infiammatorie della superficie oculare; la loro potenza e la loro capacità di penetrazione in camera anteriore influenza i potenziali effetti avversi come ad esempio l’incremento della pressione intraoculare, le infezioni e la cataratta (41), sebbene idrocortisone, fluorometolone e loteprednolo presentino una minore probabilità di tali effetti avversi (32). A tal proposito, alcuni studi recenti si sono focalizzati sull’impiego del desonide sodio fosfato, uno steroide di bassa/media potenza, impiegato tradizionalmente nel trattamento di stati infiammatori del segmento anteriore (congiuntivite allergica, blefarite, irite, iridociclite, etc.), senza effetti sulla pressione intraoculare (IOP) (42). Recentemente è stato proposto l’uso di cortisonici a bassissimo dosaggio (idrocortisone sodio fosfato allo 0.001% e desonide sodio fosfato allo 0.025%) contenuti all’interno di sostituti lacrimali “medicati” per il trattamento cronico delle patologie della superficie oculare (44).
La ciclosporina si utilizza alla concentrazione di circa 0,1%, un valore che ha dimostrato essere un buon compromesso tra efficacia ed effetti avversi (45,46). Recentemente, una formulazione è stata approvata e rimborsata in Italia per il trattamento delle forme gravi di DED associate a sindrome di Sjogren.
Il tacrolimus, altro agente immunosoppressore, è stato studiato con buoni risultati e qualche effetto collaterale nel trattamento di numerose patologie non solo della superficie oculare ma anche uveite, graft versus-host disease oculare, rigetto del trapianto di cornea, etc. (47).
Gli antibiotici, sotto forma di colliri, pomate o anche compresse orali, possono essere utili in caso di occhio secco secondario a blefarite per controllare lo squilibrio della proliferazione microbica a livello delle palpebre che può innescare un processo flogistico (48,49).

Conclusioni

L’infiammazione è un meccanismo di difesa alla base della sindrome dell’occhio secco, in cui insulti di vario genere aggrediscono la superficie corneale innescando un processo infiammatorio che, se non interrotto, esita nella cronicizzazione e nel danno alla superficie oculare.
Alla luce di queste considerazioni, la combinazione di sostanze dalle proprietà mucoadesive, antiossidanti e antinfiammatorie sembra essere una valida strategia nel trattamento dei pazienti con sindrome dell’occhio secco. Infatti, diversi studi hanno messo in evidenza come la sinergia di una formulazione topica che contenga al suo interno molecole con azione non solo lubrificante, ma anche antinfiammatoria, osmoprotettrice e antiossidante supera significativamente quella che si ottiene con le singole applicazioni (50-53), offrendo una strada terapeutica promettente per rompere il circolo vizioso di “infiammazione-stress ossidativo-disfunzione mitocondriale” nelle malattie infiammatorie (3).

Gli autori dichiarano l’assenza di conflitti di interesse.

New approaches in the management of inflammatory diseases of the ocular surface

Abstract

Ocular surface inflammatory diseases include a large group of pathological conditions in the conjunctiva, cornea and eyelids, and dry eye syndrome (DES) is the most studied for epidemiologic reasons. Dry eye disease (DED) is a multifactorial disease characterized by impairment and loss of tear homeostasis, resulting in ocular discomfort and, in the most severe cases, pain. The corneal nervous system and the immune system play a key role in maintaining homeostasis on the ocular surface and exposure to harmful factors causes loss of normal balance with the triggering of a self-sustaining inflammatory process which underlies the signs and symptoms of DES. Considering these considerations, the use of eye drops based on substances with anti-inflammatory and immunomodulatory properties is commonly used in clinical practice and these formulations have demonstrated promising efficacy in the treatment ocular surface disease.