La superficie oculare dopo la chirurgia del glaucoma: sta meglio o peggio?

Riassunto

È ampiamente dimostrato dalla letteratura scientifica, e contestualmente è solida esperienza clinica, che le condizioni della superficie oculare prima della chirurgia del glaucoma svolgano un ruolo cruciale nell'influenzare l'outcome chirurgico.

Al contrario, l'impatto della chirurgia sulla superficie oculare è argomento pressoché del tutto trascurato sia dalla comunità scientifica che nella pratica clinica, sebbene varie evidenze suggeriscano come la chirurgia stessa possa indurre alterazioni su diverse strutture della superficie oculare. Infatti, se la superficie oculare viene osservata con sufficiente attenzione, e se i sintomi riportati dal paziente vengono considerati e interpretati in una giusta ottica, una forma particolare di ocular surface disease (OSD) si possa sviluppare (o persistere) anche nel post-operatorio.

In seguito a chirurgia filtrante per glaucoma, l'OSD è favorita da fattori peri- e post-operatori, come la formazione della bozza congiuntivale, l'approccio chirurgico combinato con la facoemulsificazione, l'uso di agenti anti-fibrotici e la eventuale reintroduzione di farmaci anti-glaucoma. Dall’altro lato la superficie oculare possiede una “solida memoria” potendo ereditare, conservare e restituire, “non dimenticando” quanto accaduto su di essa nei numerosi anni che spesso attende prima di essere sottoposta alla filtrazione chirurgica.
Questa particolare forma di OSD, che presenta caratteristiche cliniche simili ad un dry eye di entità lieve-moderata, può essere una condizione clinica autonoma, denominabile post-glaucoma surgery-OSD (PGS-OSD). La PGS-OSD, creando una condizione di infiammazione cronica sub-clinica, può influire negativamente sulla funzionalità della bozza, ostacolando il controllo della filtrazione e della malattia e, contestualmente, può peggiorare la qualità della vita del paziente.

L’oftalmologo è pertanto incoraggiato a non valutare esclusivamente le caratteristiche della bozza filtrante nel management post-operatorio del paziente, ma ad includere sistematicamente l’analisi dell’intera superficie oculare poiché l’OSD può svilupparsi o persistere anche dopo chirurgia.

Nel caso vi sia il sospetto clinico dello sviluppo di una PGS-OSD e di un potenziale impatto di tale condizione sulla funzione di bozza e sulla qualità di vita, la superficie oculare deve essere ottimizzata.

Mentre l’esistenza di una relazione tra superficie oculare e chirurgia filtrante per glaucoma (CFG) è fortemente consolidata, l'impatto della CFG stessa sull'omeostasi della superficie oculare è un concetto del tutto trascurato. Di conseguenza, mentre è ampiamente riconosciuto come trattamenti volti a migliorare la superficie oculare prima della chirurgia siano cruciali per aumentare la probabilità di successo, la gestione della superficie oculare nel post-chirurgico non viene quasi mai considerata. Infatti, se da un lato la CFG induce effetti benefici sulla superficie oculare, a causa dell'interruzione dei farmaci ipotonizzanti e dell’utilizzo di steroidi topici, d'altra parte può produrre effetti indesiderati legati alla manipolazione chirurgica, all’utilizzo di farmaci anti-fibrotici, e alla formazione della bozza di filtrazione (1-6). Pertanto, una particolare forma di ocular surface disease (OSD), probabilmente meno severa rispetto a quella presente prima dell'intervento chirurgico, potrebbe essere presente anche dopo CFG. A supporto, varie evidenze riportano come un numero significativo di pazienti sottoposti a CFG (circa i 2/3) continuano a manifestare sintomi di secchezza o di discomfort oculare, con impatto significativo sulla qualità di vita (QoL) (7-9).

Determinanti delle modificazioni della superficie oculare dopo chirurgia del glaucoma

I principali determinanti sono rappresentati da: (i) manipolazione intraoperatoria della congiuntiva, che può portare a traumi tissutali involontari e rimodellamenti sfavorevoli; (ii) sanguinamento congiuntivale; iii) scelta per le procedure faco-combinate; (iv) utilizzo intra- e post-operatorio di agenti anti-fibrotici quali mitomicina C (MMC) e 5-fluorouracile (5-FU); (v) sviluppo e caratteristiche morfologiche della bozza filtrante, che deforma il profilo della superficie oculare; (vi) procedure di needling della bozza filtrante; (vii) reintroduzione di farmaci ipotonizzanti (3) (fig. 1).

L'applicazione intra-operatoria di MMC può indurre perdita delle ghiandole di Meibomio (MGs) nella palpebra superiore, specialmente nell'area a contatto con le bozza. Cheratopatia puntata o filamentosa, dellen, difetti dell'epitelio corneale sono stati frequentemente riscontrati dopo l'uso di MMC o 5-FU. 5-FU e l'MMC possono inoltre danneggiare direttamente il limbus corneosclerale con meccanismi tossici e, in combinazione con eventuali microtraumi chirurgici involontari, possono contribuire allo sviluppo di una forma iatrogena di OSD.
Gli agenti antinfiammatori, in particolare steroidi in formulazione non conservata, producono diversi benefici sulla superficie oculare dopo CFG, contenendo l’infiammazione e lo stato di dry eye, e migliorando in tal modo, almeno in parte, l'OSD preoperatorio. La necessità invece di reintrodurre agenti ipotonizzanti per controllare la pressione intra-oculare espone a un OSD post-chirurgico che presenta caratteristiche in parte simili, ma in parte differenti, all’OSD pre-chirurgico.
La formazione della bozza filtrante sulla superficie oculare crea una irregolarità anatomica importante, che induce frequentemente alterazioni nella corretta distribuzione del film lacrimale (instabilità, fino al 40% dei casi) e probabilmente anche nella dinamica palpebrale. Il paziente sottoposto a CFG spesso infatti riferisce disagio oculare con bruciore, lacrimazione, sensazione di sabbia, oftalmodinia, e in alcuni casi disestesia (8). Anche le procedure interventistiche attuate per contenere la fibrosi precoce della bozza filtrante, come needling, iniezioni sotto-congiuntivali di steroidi o anti-fibrotici, rimozione di suture, contribuiscono a creare uno stato infiammatorio cronico sub-clinico che alimenta la OSD post-chirurgica.

Segni distintivi delle modificazioni della superficie oculare dopo CFG

I segni clinici caratterizzanti l’OSD post-chirurgica appaiono simili a quelli osservabili nel paziente in terapia medica, e sono rappresentati prevalentemente da riduzione del BUT e dello Schirmer test, valori elevati di staining corneale fluoresceinico, insieme ad aumentati valori di osmolarità del film lacrimale. Tali aspetti denotano la presenza di instabilità e riduzione del volume lacrimale, ed esprimono un dry eye post-chirurgico. In aggiunta, diagnostiche per imaging (meibografia ad infrarossi) evidenziano una riduzione più o meno severa della densità e del volume delle ghiandole di Meibomio, soprattutto nella zona di contatto con la bozza filtrante. Tali alterazioni ultrastrutturali, insieme a modificazioni macroscopiche del margine palpebrale, esprimono la presenza di una Meibomian gland dysfunction (MGD) anche nel post-chirurgico (tab. 1).

Caratterizzazione della OSD post-chirurgica

Sulla base dei fattori di rischio in gioco, degli aspetti anatomo-patologici e delle manifestazioni cliniche, è possibile ipotizzare che l’OSD post-chirurgica sia una entità clinica almeno in parte differente dalla OSD pre-chirurgica, dalla quale potrebbe tuttavia ereditare alcuni aspetti, conseguenza di alterazioni che permangono nel tempo. Pertanto, recentemente è stato coniato l’acronimo di “post-glaucoma surgery-OSD” (PGS-OSD) (3).
I principali segni clinici della PGS-OSD sono rappresentati da iper-osmolarità e instabilità del film lacrimale, conseguenza di una superficie oculare resa irregolare dalla presenza della bozza filtrante, da un ridotto volume lacrimale, da danno epiteliale e da MGD (10). In aggiunta, è rilevabile generalmente un basso grado di infiammazione e frequentemente iperemia (11). Queste caratteristiche suggeriscono che la PGS-OSD può essere considerata una condizione simile ad un dry eye lieve-moderato, con un'infiammazione leggermente attenuata se il paziente non utilizza nel post-operatorio farmaci ipotonizzanti. Nel caso in cui sia necessario reintrodurre la terapia anti-glaucoma, la PGS-OSD potrebbe apparire ancora più marcata della OSD pre-chirurgica, perché le alterazioni indotte dai farmaci e dalla chirurgia probabilmente esercitano effetti reciproci e potenziati.
Vari sintomi caratterizzano la PGS-OSD. Diverse evidenze in letteratura riportano, in maniera non uniforme, come pazienti sottoposti a chirurgia filtrante possano riferire secchezza oculare, lacrimazione o sensazione di occhio bagnato, sensazione di corpo estraneo o di sabbia, rossore e in alcuni casi fenomeni disestesici della superficie oculare o dolore (6-9).
Tali aspetti possono impattare negativamente sulla QoL del paziente, come riportato nei risultati ad interim del CIGTS e da altre evidenze (9,12,13). Complessivamente, la letteratura scientifica non riporta differenze significative nella QoL tra procedure mininvasive e trabeculectomia; tuttavia, alcune evidenze suggeriscono come procedure meno invasive, modificando meno la superficie oculare, potrebbero indurre una forma più attenuata di PGS-OSD (6-9).

Impatto della PGS-OSD sul controllo della malattia

Condizioni non ottimali della superficie oculare possono influenzare significativamente la capacità di riassorbimento dell'umore acqueo da parte della bozza filtrante. In presenza di OSD, l’infiammazione sottostante può infatti disturbare l'anatomia e la fisiologia della parete di bozza, portando progressivamente alla perdita di filtrazione e all'aumento della pressione intra-oculare.
Nonostante manchino studi che abbiano direttamente indagato tali meccanismi, alcune evidenze supportano questa ipotesi. Studi sperimentali su animali hanno evidenziato come la presenza di infiammazione della superficie oculare stimola la formazione di fibrosi nella parete di bozza, mentre studi su uomo riportano come livelli elevati di HLA-DR (biomarcatore molecolare di infiammazione) e presenza di dry eye inducono modificazioni sfavorevoli nei tessuti della parete di bozza (15,16). Tali dati indicano che l'infiammazione della superficie oculare può influenzare negativamente la sopravvivenza e la funzionalità della bozza filtrante. Di conseguenza, la presenza di PGS-OSD dovrebbe essere indagata di routine e correttamente trattata se rilevante, per preservare l'efficacia del trattamento chirurgico nel tempo.

Misure terapeutiche per migliorare la superficie oculare dopo chirurgia del glaucoma

Il miglioramento della superficie oculare, conseguibile con strategie diverse, può portare a vantaggi nell’outcome chirurgico (fig. 2).

Evidenze suggeriscono che i pazienti che presentano un efficiente riassorbimento dell'umore acqueo dopo CFG hanno una minore densità di cellule dendritiche (marcatori di infiammazione), una maggiore densità di cellule goblet (carriers dell'umore acqueo), uno stroma congiuntivale lasso (marcatore di resistività al flusso dell'umore acqueo), un dry eye contenuto, e una buona funzionalità delle ghiandole di Meibomio (3). Pertanto, misure terapeutiche in grado di modulare questi parametri possono influenzare positivamente l’ambiente ove risiede la bozza, contenere la PGS-OSD e migliorare la qualità di vita.

Lubrificanti

I lubrificanti non fanno parte del trattamento standard dopo CFG. Tuttavia, la necessità di controllare il dry eye, uno degli aspetti principali della PGS-OSD, ne supporta il potenziale effetto benefico. La loro funzione è quella di ripristinare l'omeostasi della superficie oculare aumentando la stabilità ed il volume del film lacrimale, limitando i danni dovuti all'iperosmolarità ed all’infiammazione. Inoltre, poiché alcuni lubrificanti hanno effetti stimolanti sulle cellule goblet, coinvolte nei meccanismi di riassorbimento dell’umore acqueo all'interno degli strati della bozza filtrante, il loro utilizzo potrebbe facilitare la funzione di filtrazione (1).

Agenti antinfiammatori

Accanto alla modulazione della funzionalità di bozza, l'uso di agenti antinfiammatori trova razionale anche nel controllo della PGS-OSD. Gli steroidi topici post-operatori (insieme all'interruzione della terapia anti-glaucoma), riducono la densità delle cellule dendritiche, attenuano i segni di infiammazione della superficie oculare e del margine palpebrale, migliorano il dry eye (2). Inoltre, gli steroidi riducono l'espressione del TGF-β, contenendo la proliferazione dei fibroblasti e la deposizione di collagene nella parete di bozza (17). A differenza di quanto generalmente indicato prima della chirurgia, in presenza di una funzione di bozza ottimale e pressione oculare controllata, nei casi di PGS-OSD rilevante possono essere considerati anche steroidi potenti, come il desametasone o il betametasone. Nei casi di PGS-OSD da lieve a moderata, possono essere considerati steroidi meno portenti come fluorometolone o loteprednololo. I FANS, così come nel pre-chirurgico, sono utili ma meno efficaci nel controllo dei fenomeni infiammatori.

Agenti immuno-modulanti

L’uso della ciclosporina A (CsA) non costituisce trattamento consigliato nella gestione post-operatoria del paziente sottoposto a CFG. Tuttavia, viste le funzioni antinfiammatorie, immunomodulanti, favorenti l’attività delle ghiandole di Meibomio, ed anti-fibrotiche, la CsA (0,05%) è stata proposta sia per contenere l’OSD pre-chirurgico, sia per migliorare l’outcome post-operatorio e contenere la PGS-OSD (18). Nonostante l’utilizzo della CsA nel post-operatorio non sia raccomandato poiché il livello delle evidenze scientifiche è molto basso, gli effetti reali del farmaco andrebbero investigati in studi prospettici.

Strategie fisiche e farmacologiche sistemiche

Le strategie fisiche e farmacologiche sistemiche sono prevalentemente finalizzate al miglioramento dello stato delle ghiandole di Meibomio, le cui alterazioni compartecipano nello sviluppo della PGS-OSD. Tra le strategie farmacologiche, le tetracicline orali (doxiciclina e minociclina), inibendo le metalloproteinasi ed il rilascio di citochine, presentano proprietà antinfiammatorie ed anti-angiogeniche che rendono questi farmaci candidati per il trattamento della MGD associata a PGS-OSD (19). Le strategie fisiche sono rappresentate dai trattamenti con il calore, approccio primario nella gestione della MGD, data la capacità del calore di liquefare secrezioni addensate. I pazienti con MGD, in generale, ma anche i pazienti con MGD secondario alla terapia del glaucoma, presentano infatti una temperatura tarsale inferiore, un punto di fusione del meibum più elevato, ed ostruzione degli orifizi delle ghiandole. Il riscaldamento del margine palpebrale mediante compresse caldo-umide o pulsazioni termiche porta a liquefazione del meibum viscoso, determinando una parziale ripresa della produzione della componente lipidica del film lacrimale e, di conseguenza, una maggiore stabilità del film stesso (20).

Conclusioni

Per l’oftalmologo che si occupa principalmente di glaucoma, è esperienza clinica non trascurabile riscontrare pazienti sottoposti a chirurgia filtrante che presentino una superficie oculare alterata, con il paziente che riferisce chiari sintomi di OSD. Ciononostante, noi oftalmologi non riserviamo adeguata attenzione alla valutazione della superficie oculare dopo chirurgia del glaucoma, e non ci occupiamo della sua ottimizzazione. Allo stesso tempo, non consideriamo che una superficie oculare sana favorisce la corretta funzionalità della bozza filtrante.
Poiché nei vari step chirurgici, sia intra- che post-operatori, la superficie oculare è esposta a vari fattori di rischio per OSD, è raccomandabile, soprattutto in presenza di alterazioni clinicamente rilevanti a carico delle varie componenti anatomiche superficie oculare, l’adozione di soluzioni atte a migliorare la PGS-OSD, al fine di preservare la funzione di bozza e migliorare la QoL del paziente.

L'autore dichiara l’assenza di conflitti di interesse.

Abstract

It is widely demonstrated by the scientific literature, and at the same time there is a solid clinical experience, that the ocular surface conditions before glaucoma filtration surgery play a crucial role in influencing the surgical outcome.
On the contrary, the impact of surgery on the ocular surface is almost completely overlooked, although evidence suggest that the surgery itself can induce various alterations on different structures of the ocular surface.
In fact, if the ocular surface is observed with sufficient attention, and whether symptoms reported by patients are correctly interpreted, it is likely that a particular form of ocular surface disease (OSD) can develop (or persist) even in the post-operative period.
Following glaucoma filtration surgery, OSD is favored by peri- and post-operative factors, such as the development of the filtration bleb, surgical approaches combined with phacoemulsification, the use of anti-fibrotic agents, and the reintroduction of anti-glaucoma medications. But on the other hand, the ocular surface presents a memory, being able to inherit, preserve and return, what happened on it in the prolonged period that often precedes surgery.
This particular form of OSD, which has clinical features similar to a mild-to-moderate dry eye, can potentially be an autonomous clinical entity, called post-glaucoma surgery-OSD (PGS-OSD). PGS-OSD, by creating a condition of chronic sub-clinical inflammation, can negatively affect the filtration bleb functionality, hindering the control of the filtration and, at the same time, can worsens the patient's quality of life.
The ophthalmologist is therefore encouraged not to exclusively evaluate the characteristics of the filtering bleb in the patient's post-operative management, but to systematically include the analysis of the entire ocular surface since OSD can develop or persist even after surgery.
If there is a clinical suspicion of PGS-OSD development and a potential impact of this condition on the bleb function and on the quality of life, the ocular surface should be optimized.