Epidemiologia del cheratocono

EPIDEMIOLOGIA

La frequenza di una malattia nella popolazione viene valutata attraverso indici epidemiologici rappresentati comunemente da tassi, che sono rapporti tra un particolare indicatore e un campione rappresentativo di popolazione. In epidemiologia, i tassi più utilizzati sono l'incidenza e la prevalenza, i quali, nel contesto del cheratocono, vengono spesso confusi nonostante abbiano significati differenti. L'incidenza misura il numero di nuovi casi che si verificano durante un periodo di tempo specifico (generalmente un anno) in una popolazione a rischio, mentre la prevalenza rappresenta il numero totale di casi presenti in una popolazione in un dato momento.

L'incidenza è dinamica e riflette la velocità di transizione dallo stato di salute allo stato di malattia. È utile per valutare l'efficacia degli interventi di prevenzione primaria. D'altra parte, la prevalenza è uno strumento statico che esprime il numero totale di casi, vecchi e nuovi, in un momento specifico. La prevalenza è importante nella programmazione sanitaria, poiché misura l'impatto e la diffusione di una malattia in un territorio specifico. 

Nel caso del cheratocono, una malattia che non è acuta e non guarisce spontaneamente, i tassi di prevalenza e incidenza sono diversi. La letteratura indica un'incidenza stimata da 2 a 13 casi ogni 100.000 nuovi nati all'anno, mentre la prevalenza varia da 50 a 265 casi ogni 100.000, a seconda delle popolazioni studiate. Tuttavia, è probabile che la vera incidenza del cheratocono sia superiore a quanto riportato, poiché casi di cheratocono subclinico o monolaterale possono sfuggire alla diagnosi in assenza di esami strumentali adeguati (1,2). La prevalenza del cheratocono (KC) varia ampiamente, da 0,2/100.000 in Russia (3) a 3300/100.000 in Iran (4). Le popolazioni pediatriche mostrano generalmente una prevalenza più elevata, con la prevalenza segnalata più alta di 4790/100.000 in Arabia Saudita (5). In Europa continentale, la prevalenza segnalata varia tra 6,8/100.000 (Macedonia) (6) e 1190/100.000 (Francia) (7). Nel Regno Unito, la prevalenza segnalata varia tra 3,3/100.000 (8) e 4,5/100.000 (9), a seconda degli studi. Gli studi nel Regno Unito riportano anche un'incidenza notevolmente più elevata tra gli asiatici, dove il KC era 5-9 volte più frequente (fino a 32,3/100.000). Inoltre, il KC tendeva a svilupparsi in modo più precoce e a progredire più rapidamente nel gruppo asiatico (10). Non sono stati segnalati studi per l'Italia.

Negli Stati Uniti, la prevalenza nella popolazione generale è stata stimata essere di 54,5/100.000 (11). Nel Medio Oriente, due studi basati sulla popolazione hanno riportato una prevalenza di 2340 e 3300/100.000 in Israele (12) e Libano (13), rispettivamente. Nel Estremo Oriente, Giappone (14) e Corea del Sud (15) mostrano una prevalenza di 17,3 e 37,4/100.000 rispettivamente. Gli studi disponibili dalla Cina e dall'India non sono completamente affidabili in base alle tecniche utilizzate, ma riportano una prevalenza molto più elevata. In Nuova Zelanda (16), uno studio su una popolazione pediatrica ha mostrato che le persone di discendenza maori avevano una prevalenza 4 volte superiore rispetto alla popolazione generale (2250 vs 520/100.000). Indipendentemente dal potenziale bias indotto dalle diverse tecniche diagnostiche, dalla popolazione di origine e dalle dimensioni del campione, i dati suggeriscono complessivamente una prevalenza più elevata in determinati paesi e/o popolazioni. In particolare, l'India, il Medio Oriente e le popolazioni maori sembrano avere una prevalenza più elevata. Anche gli asiatici che vivono nel Regno Unito presentano una prevalenza aumentata di KC.

Infine, una recente metanalisi condotta su oltre 7 milioni di pazienti provenienti da 15 paesi diversi ha calcolato una prevalenza globale di 138/100.000 (17). Nel complesso, questi dati suggeriscono che il KC è molto più diffuso di quanto precedentemente pensato e, di conseguenza, potrebbe non essere una malattia rara.

FATTORI DI RISCHIO

Attualmente, sono considerati fattori di rischio rilevanti per lo sviluppo del cheratocono la predisposizione genetica, la presenza di condizioni atopiche (come febbre da fieno, asma, congiuntivite primaverile ed eczema) e, fattori ambientali come lo sfregamento degli occhi (eye rubbing) e l’esposizione a raggi UV. 

Fattori genetici e ambientali

Mentre l'aumento delle stime di prevalenza è stato in gran parte attribuito ai progressi nella diagnostica per immagini e rilevamento, in parte guidati dall'espansione della chirurgia refrattiva, potremmo trovarci di fronte a un reale incremento dell'incidenza del cheratocono per altre ragioni. Si ritiene che il cheratocono sia causato da una complessa interazione di fattori ambientali e genetici, nonché da disturbi biomeccanici e biochimici (18). Pur rimanendo poco chiara la loro esatta natura, la rilevanza di fattori ambientali e genetici spiega l'ampia variazione nella prevalenza tra le diverse aree geografiche.

Si ipotizza che la luce UV aumenti la produzione di specie reattive dell'ossigeno all'interno della cornea e che le cornee cheratoconiche manchino della capacità di elaborare un eccesso di specie reattive dell'ossigeno, il che porta a stress ossidativo, citotossicità e assottigliamento corneale.

La variazione nella prevalenza tra gruppi di diverse etnie che vivono nella stessa posizione geografica suggerisce una base genetica per la malattia. Si ritiene che la probabilità di trasmissione genetica nella razza caucasica sia del 10% (18). È stata riscontrata una prevalenza più elevata rispetto alla media britannica nelle comunità indiane, pakistane e bengalesi che vivono nel Regno Unito. Ulteriori prove di una base genetica per la malattia includono una significativa associazione con la consanguineità, schemi autosomici dominanti di ereditarietà familiare, una maggiore concordanza tra gemelli monozigoti rispetto a quelli dizigoti e un'associazione con altri disturbi genetici (19). In uno studio, il 10% dei pazienti con cheratocono aveva una storia familiare della malattia, rispetto al solo 0,05% nel gruppo di controllo appaiato per età. Sebbene siano stati proposti schemi di ereditarietà autosomica dominante e recessiva, la maggior parte dei casi di cheratocono ad oggi è stata considerata sporadica (20).

La concezione attuale è che le variazioni geografiche nella prevalenza possano essere spiegate da specifici fattori ambientali che favoriscono l'espressione di fattori genetici legati all'etnia. Ciò potrebbe avvenire attraverso modifiche epigenetiche, tra cui la metilazione del DNA, che altera l'espressione genica e il fenotipo successivo. Le modifiche epigenetiche possono derivare da stress ambientali, inclusi tossine ed esposizione microbica, ma quelle più discusse sono l'esposizione alla luce ultravioletta e lo sfregamento degli occhi (21).

Esposizione ai raggi ultravioletti (UV)

Una prevalenza più elevata di cheratocono è stata identificata in Arabia Saudita, Iran, Nuova Zelanda, Israele e in alcune popolazioni delle isole del Pacifico. Una spiegazione per questa distribuzione è che si tratta di aree con un'elevata esposizione alla luce ultravioletta (UV) - un fattore ambientale ampiamente implicato nel cheratocono (22). Un'eccessiva esposizione alla luce UV può avere origini geografiche (latitudinali o altitudinali), o essere legata ad attività all'aperto, tra cui lavoro e svago. Si ipotizza che la luce UV aumenti la produzione di specie reattive dell'ossigeno all'interno della cornea e che le cornee cheratoconiche manchino della capacità di elaborare un eccesso di specie reattive dell'ossigeno, il che porta a stress ossidativo, citotossicità e assottigliamento corneale (23).

Sebbene l'esposizione alla luce UV e altri fattori ambientali possano svolgere un ruolo nella determinazione della prevalenza del cheratocono, l'osservazione che gli asiatici che vivono nel Regno Unito hanno una prevalenza di cheratocono 7,6 volte superiore rispetto ai caucasici suggerisce che i fattori non ambientali (ossia genetici) predominano. Allo stesso modo, la prevalenza del cheratocono è molto più alta tra i non persiani (arabi, turchi e curdi) che vivono a Teheran (7,9%) rispetto ai persiani (2,5%). Un argomento contro il ruolo dell'eccessiva esposizione UV è che il cross-linking naturale del collagene corneale è indotto dalla luce UV, il che potrebbe essere atteso che riducesse la prevalenza e il tasso di progressione della cheratectasia in queste aree (24).

Eye rubbing e allergie 

Lo sfregamento degli occhi è un noto stressor ambientale nello studio del cheratocono e la sua correlazione con le malattie atopiche o allergiche è stata descritta per la prima volta nel 1956. Mentre alcuni studi hanno riscontrato tassi simili di sfregamento tra pazienti con cheratocono e controlli normali, l'associazione con lo sfregamento degli occhi è ampiamente accettata (25). Il trauma epiteliale ricorrente, simile a quello causato dalle lenti a contatto, rilascia sostanze che portano a rimodellamento corneale. La pressione intraoculare causata dallo sfregamento è citata come un fattore contributivo. La durata dello sfregamento negli individui con cheratocono è più lunga rispetto a quelli con malattie oculari allergiche non correlate al cheratocono, spiegando la bassa incidenza di cheratectasia negli atopici. In climi caldi e secchi, l'alta polvere può indurre sfregamenti frequenti, potenzialmente spiegando la maggiore prevalenza in queste aree (26). 

Segnalazioni di cheratocono asimmetrico correlato a uno sfregamento asimmetrico forniscono prove a sostegno dell'importanza dello sfregamento. La prevalenza delle malattie atopiche/allergiche nei paesi sviluppati è aumentata, e ciò potrebbe essere correlato all'aumento del cheratocono (27). L'atopia, con cause genetiche e ambientali, è oggetto di controversia sulla sua reale associazione con il cheratocono. Mentre alcuni studi mostrano basse correlazioni, altri riportano forti associazioni. Un'analisi univariata ha associato il cheratocono a sfregamento, atopia e storia familiare, ma l'analisi multivariata ha indicato che solo lo sfregamento è un predittore significativo della malattia. Questo suggerisce che l'atopia contribuisce al cheratocono principalmente attraverso la promozione dello sfregamento, come evidenziato anche in condizioni non-atopiche come la cecità congenita di Leber e la sindrome di Down. La relazione tra lo sfregamento e il cheratocono nei pazienti con queste condizioni è ancora da chiarire (28).

COMORBIDITÀ

La letteratura sulle comorbilità del cheratocono (KC) è vasta. Esistono associazioni solide tra il KC e malattie del tessuto connettivo, come la sindrome di Ehlers-Danlos e il prolasso della valvola mitrale. Il prolasso della valvola mitrale è particolarmente comune, essendo presente nel 38%-58% dei casi di KC, mentre il 22% dei soggetti affetti da malattie mitraliche ha anche il KC (29). La sindrome delle palpebre molli è anche fortemente associata al KC, e alcune osservazioni, come la presenza di fibre oxylatan e livelli aumentati di metalloproteasi, suggeriscono una fisiopatologia comune per questi disturbi. Sebbene si consideri che la sindrome di Marfan abbia un'associazione comune con il KC, una vasta revisione dei pazienti affetti non supporta questa visione (30).

La malattia di Tourette, un disturbo psichiatrico caratterizzato da gravi disturbi ossessivo-compulsivi e, frequentemente, sfregamento incoercibile degli occhi, è stata associata al KC (31). L'obesità ha interessato il 52% dei pazienti con KC in uno studio ed è stata segnalata colpire i soggetti con KC molto più frequentemente rispetto alla popolazione generale (32). L'apnea ostruttiva del sonno ha interessato il 24% dei pazienti con KC, e la sua prevalenza è stata fino a 20 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Questo è altamente rilevante poiché l'obesità e l'apnea ostruttiva del sonno aumentano significativamente i tassi di mortalità e morbidità (33).

Interessante notare che i pazienti con sindrome di Down hanno anche un tasso aumentato di obesità, suggerendo che questi due fattori possono contribuire all'insorgenza della malattia con questa sindrome. D'altra parte, il diabete è considerato protettivo per il KC, possibilmente perché accelera la cross-linking indotta dall'età nella cornea. Altri non hanno riscontrato un'associazione tra KC e diabete, anche se avere il diabete diminuisce le probabilità di avere un KC grave (34). Sindromi genetiche complesse sono state anche associate al KC. Va notato che non è sempre chiaro se si tratti di una vera comorbilità, piuttosto che di un'associazione casuale, a causa della prevalenza molto bassa delle sindromi. Tra queste, la sindrome di Down sembra un'associazione convincente. I pazienti Down hanno cornee più curve e sottili rispetto ai controlli, e il KC è stato rilevato nel 21%-70% dei casi (35). Malattie oculari, tra cui cataratta, distrofia granulare di tipo II e distrofia di Fuchs, e altre sono state segnalate in concomitanza con il KC. A volte è stata proposta un'origine genetica comune predisposta al danno ossidativo (36). Tuttavia, la possibilità di un'associazione casuale non può essere esclusa. Tra le malattie oculari, l'associazione tra KC e la cheratocongiuntivite di Vernal è stata ampiamente studiata. Modelli topografici anomali sono riportati in oltre il 70% dei pazienti, anche se il KC evidente è stato rilevato solo nel 11-23% dei casi (37).

L'obesità ha interessato il 52% dei pazienti con KC in uno studio ed è stata segnalata colpire i soggetti con KC molto più frequentemente rispetto alla popolazione generale (32). L'apnea ostruttiva del sonno ha interessato il 24% dei pazienti con KC, e la sua prevalenza è stata fino a 20 volte superiore rispetto alla popolazione generale.

In sintesi, le comorbilità del KC sembrano indicare un numero limitato di fattori eziopatogenetici, in particolare disturbi del tessuto connettivo, sfregamento degli occhi, obesità e atopie. Molti di questi coesistono frequentemente nella stessa sindrome (ad esempio, obesità, apnea del sonno e prolasso della valvola mitrale nella sindrome di Down), il che rende difficile individuare contributi specifici.  

Gli autori dichiarano l’assenza di conflitti di interesse.