Discomfort oculare nelle fasi della vita della donna: dalla pubertà alla menopausa

La malattia dell'occhio secco, in inglese dry eye disease (DED), è una sindrome multifattoriale caratterizzata da alterazioni quantitative e/o qualitative del film lacrimale, in grado di determinare sintomi di discomfort oculare (1). La DED può alterare significativamente la funzione del diottro oculare, incidendo negativamente sull'acuità visiva e riducendo la qualità di vita dei pazienti. Con una prevalenza globale stimata del 5,8%, la DED ha un elevato impatto socio-economico e rappresenta un hot topic nel panorama clinico-sanitario. La malattia risulta più comune nelle donne, con una prevalenza del 7,78% rispetto al 2,96% negli uomini (1). 

Inoltre, sintomi di discomfort oculare quali secchezza, sensazione di corpo estraneo e bruciore tendono a manifestarsi in modo più significativo nelle donne (2,3). Il sesso femminile va incontro a complesse modificazioni ormonali dalla pubertà alla menopausa, richiedendo un inquadramento diagnostico-terapeutico che tenga conto dell’evoluzione funzionale del sistema neuroendocrino. A testimonianza di ciò vi sono i dati di prevalenza annuale della DED nelle donne, che aumenta significativamente con l’età, passando dal 1,4% nelle diciottenni al 4,5% nelle donne oltre i 50 anni (2). La gestione della DED dovrebbe dunque essere integrata nell’ambito della “medicina di genere”, per promuovere equità e appropriatezza delle cure, tenendo in considerazione i fattori biologici e sociali che determinano sostanziali differenze tra uomini e donne.  L’obiettivo di questa revisione narrativa della letteratura è discutere l’impatto del sistema endocrino sulla superficie oculare nella donna, identificando i meccanismi fisiopatologici che favoriscono l’insorgenza della DED nelle diverse fasi della vita, dalla pubertà alla menopausa. 

Sistema endocrino e unità funzionale lacrimale

La DED scaturisce dalla perturbazione dell'equilibrio nell'unità funzionale lacrimale (LFU), coinvolgendo sistema nervoso, superficie oculare, ghiandole lacrimali, ghiandole di Meibomio e palpebre. Queste strutture presentano recettori specifici per gli ormoni sessuali steroidei, influenzando la produzione del film lacrimale. Un corretto bilanciamento di androgeni, estrogeni e progesterone è requisito essenziale per l'omeostasi del film lacrimale. A livello delle ghiandole lacrimali, gli androgeni sopprimono la flogosi e aumentano l'attività delle cellule acinari, con conseguente incremento del volume ghiandolare e dell’attività secretrice. A livello delle ghiandole di Meibomio gli androgeni inibiscono il processo di cheratinizzazione e stimolano il metabolismo e trasporto lipidico. Il loro ruolo a livello dell’epitelio corneale e congiuntivale è invece quello di stimolare la proliferazione cellulare e modulare la funzione immunitaria della superficie oculare.

Anche gli estrogeni e il progesterone sopprimono la flogosi delle ghiandole lacrimali, inducendo però la loro regressione. Nelle ghiandole di Meibomio tali ormoni sopprimono la produzione lipidica e la maturazione delle cellule acinari; a livello dell’epitelio corneale e congiuntivale aumentano le citochine pro-infiammatorie, modulano la maturazione delle cellule epiteliali congiuntivali e l’attività delle cellule mucipare caliciformi (figura 1) (4-6). 

DED e PCOS

La policistosi ovarica (PCO) è una condizione ecografica caratterizzata esclusivamente dalla presenza di cisti ovariche. La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è invece una malattia che determina alterazioni ormonali, riproduttive, cutanee e metaboliche. La PCOS è diagnosticabile in presenza di almeno due dei seguenti criteri: (1) iperandrogenismo clinico o biochimico, (2) evidenza di oligo-ovulazione, (3) morfologia ovarica policistica all'ecografia. Le modificazioni ormonali legate alla PCOS possono avere un impatto significativo sulla superficie oculare (7). In uno studio di Bonini et al., 62 donne con diagnosi ecografica di ovaio policistico, di cui 16 con segni di iperandrogenismo, sono state sottoposte a visita oculistica completa, con esecuzione di prelievo citologico congiuntivale, misurazioni cliniche della funzione lacrimale (break-up time, test di Schirmer di tipo I), analisi del numero di cellule caliciformi congiuntivali, immunocolorazione congiuntivale e reazione a catena della polimerasi con trascrizione inversa per le mucine MUC1 e MUC5AC (8). Le donne con sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) hanno presentato sintomi e segni più intensi di iperemia congiuntivale (p<.001), secchezza (p<.001), prurito (p<.001), secrezione mucosa (p<.001) e intolleranza alle lenti a contatto (p<.001) rispetto alle pazienti con ovaio policistico (PCO).

La malattia dell'occhio secco, in inglese dry eye disease (DED), è una sindrome multifattoriale caratterizzata da alterazioni quantitative e/o qualitative del film lacrimale, in grado di determinare sintomi di discomfort oculare.

L'ipersecrezione mucosa è stata frequentemente riscontrata in pazienti affetti da PCOS, associandosi con intolleranza alle lenti a contatto nell’88,9% dei casi. La presenza di filamenti di muco sulla superficie oculare rappresenta una condizione simile alla “mucus fishing syndrome” più frequente in donne giovani, la cui patogenesi rimane ancora controversa. La sospetta correlazione con anomalie ormonali suggerisce che i filamenti mucosi possano originare da un’alterata funzione degli ormoni sessuali nella sintesi del film lacrimale e nell'omeostasi della superficie oculare.

È stato ipotizzato come l’infiammazione oculare iniziale possa scatenare un’ipersecrezione mucosa. L'esame alla lampada a fessura rivela filamenti mucosi aderenti alla superficie corneale (fino a 10 mm di lunghezza) (figura 2). L'estrazione (in inglese fishing) del muco dalla superficie oculare esacerba l’infiammazione e determina una secrezione mucosa ancor più intensa. Inoltre, l’ammiccamento può determinare la trazione dolorosa e il distacco dei filamenti dalla superficie oculare, causando difetti epiteliali ben visibili con colorazione mediante rosa Bengala o fluoresceina. Il trattamento di prima linea consiste nell’impiego di sostituti lacrimali. Tuttavia, quando questi non sono sufficienti per ottenere un miglioramento dei sintomi, possono essere impiegati agenti mucolitici e idrocortisone. Inoltre, l’educazione alla corretta rimozione non traumatica dei filamenti è essenziale per migliorare la qualità di vita dei pazienti. Nei casi refrattari possono essere prese in considerazione trattamenti alternativi, come l’utilizzo della tossina botulinica, gli innesti di membrana amniotica e i colliri da siero autologo (figura 3).

DED e POF

L’insufficienza ovarica precoce (POF) è una patologia caratterizzata da iperandrogenismo, gonadotropine sieriche elevate ed amenorrea in donne al di sotto dei 40 anni (9). Uno studio di Sumer et al. ha evidenziato una maggiore incidenza di alterazioni della funzione lacrimale e delle ghiandole di Meibomio in donne con POF, suggerendo come l’insufficienza ormonale possa causare un deterioramento dei componenti del film lacrimale. In tale studio, 90 pazienti affetti da POF rispetto a 60 controlli hanno mostrato punteggi significativamente più alti di OSDI score (p<.001) e Oxford score (p<.001) per lo staining della superficie oculare, correlati ad un tempo di rottura del film lacrimale non invasivo (NIBUT) significativamente più basso (p<.001). Il test di Schirmer e lo studio morfologico delle ghiandole di Meibomio non hanno mostrato modifiche significative nel gruppo di pazienti preso in considerazione (10). 

DED e sindrome di Sjögren

La sindrome di Sjögren (SS) è una malattia autoimmune che colpisce le ghiandole esocrine, specialmente le ghiandole lacrimali e salivari, causando una riduzione della loro secrezione, con secchezza oculare e buccale (sindrome sicca). È una delle cause di DED da deficit acquoso. Anche la SS è caratterizzata da predominanza femminile, con un rapporto di 9:1 rispetto agli uomini. Si manifesta tipicamente tra i 40 e i 50 anni, durante la premenopausa e la menopausa, quando diminuisce la produzione di estrogeni ovarici. Livelli più bassi di precursori degli steroidi sessuali (deidroepiandrosterone, DHEA e deidroepiandrosterone solfato, DHEA-S) sono stati associati a SS, suggerendo un potenziale legame tra lo squilibrio ormonale e il rischio di DED (11). 

La DED scaturisce dalla perturbazione dell'equilibrio nell'unità funzionale lacrimale (LFU), coinvolgendo sistema nervoso, superficie oculare, ghiandole lacrimali, ghiandole di Meibomio e palpebre.

DED, menopausa e ruolo della terapia sostitutiva ormonale

Durante il climaterio, lasso temporale comprendente i periodi pre e post menopausali, si verifica una diminuzione significativa degli ormoni sessuali, associata a una riduzione della funzione delle ghiandole di Meibomio, contribuendo all’insorgenza del DED.

Questa associazione è stata valutata da Garcia-Alfaro et al. in un sondaggio che ha coinvolto 1947 donne di età compresa tra 45 e 79 anni. Le partecipanti sono state interrogate in merito allo stato menopausale, età alla menopausa, pregressa diagnosi o trattamento per DED. Inoltre, ad ogni paziente è stato somministrato il questionario ocular surface disease index (OSDI). Lo studio ha evidenziato una prevalenza significativamente più alta di sintomi di malattia della superficie oculare (OSD) in donne in postmenopausa rispetto a quelle nel periodo peri-menopausale (p=0.001). Inoltre, un’insorgenza più precoce della menopausa è stata correlata ad un maggiore prevalenza di sintomi di OSD (12). Considerati i deficit endocrini tipici del periodo postmenopausale, dovrebbe essere possibile migliorare la produzione lacrimale attraverso l’impiego della terapia sostitutiva ormonale (HRT). Tuttavia, l'impatto della HRT sul film lacrimale è ancora oggetto di dibattito, con studi che riportano risultati contrastanti (13,14). Uno studio condotto da Schaumberg et al. su 25.665 donne in menopausa ha evidenziato che un prolungamento di 3 anni nell'uso della HRT è stato associato a un aumento significativo del 15% di diagnosi di DED. In particolare, donne che hanno adottano la HRT, soprattutto con uso esclusivo di estrogeni, hanno presentato un maggior rischio di DED che aumenta con l’avanzare dell’età (13). Al contrario, una metanalisi condotta nel 2020 ha mostrato come la HRT possa migliorare l’omeostasi della superficie oculare nelle donne in menopausa, soprattutto in quelle più giovani di 55 anni. In particolare, lo studio ha evidenziato un aumento significativo del tempo di rottura del film lacrimale nelle donne trattate e che l’uso di soli estrogeni potrebbe offrire maggiori benefici rispetto alla combinazione con progestinici (14). La netta discrepanza tra questi risultati potrebbe essere attribuita a scelte metodologiche discutibili: nella maggior parte degli studi che sostengono un aumento del rischio di DED sono stati valutati esclusivamente i sintomi di DED, senza eseguire misurazioni oggettive e non definendo chiaramente il processo di selezione dei pazienti. Ulteriori studi con design più robusto saranno necessari per acquisire dati più consistenti in materia.

L’obiettivo del medico oculista dovrebbe essere quello di garantire un approccio diagnostico-terapeutico olistico e multidisciplinare per la DED, che tenga conto anche dei fattori ormonali che scandiscono la vita della donna.

Conclusioni

Recentemente, stanno aumentando le evidenze scientifiche riguardo l’importanza degli ormoni steroidei sessuali nell’omeostasi della superficie oculare nella donna. Nonostante ciò, il ruolo di ciascun ormone deve essere ulteriormente esplorato. Nella patogenesi della DED, è fondamentale tener conto non solo di fattori di rischio generici, ma anche di alterazioni del sistema endocrino/riproduttivo come menopausa, PCOS e POF, nonché di malattie autoimmuni come la SS. Data la natura soggettiva dei sintomi, che potrebbero non corrispondere alla valutazione obiettiva della malattia, è importante stabilire un’efficace comunicazione medico-paziente. In conclusione, l’obiettivo del medico oculista dovrebbe essere quello di garantire un approccio diagnostico-terapeutico olistico e multidisciplinare per la DED, che tenga conto anche dei fattori ormonali che scandiscono la vita della donna.  

Gli autori dichiarano l’assenza di conflitti di interesse.