La metastasi coroideale è il tumore intraoculare maligno più comune. La sua diagnosi in un paziente con tumore noto è generalmente facile. Le tecniche di imaging multimodale, tra cui l’esame del fondo oculare, l’OCT, l'angiografia con fluoresceina e verde indocianina (FA/ICGA) e l'ecografia oculare, possono aiutare a guidare la diagnosi di metastasi coroideali anche in assenza di un primitivo noto. Riportiamo il caso di un paziente di 53 anni non fumatore che presenta metastasi coroideali bilaterali di adenocarcinoma polmonare. Le opzioni di trattamento delle metastasi coroideali sono diverse, tra cui la chemioterapia, la radioterapia o i trattamenti focali (esempio la terapia fotodinamica). In questo caso abbiamo mostrato l'efficacia della terapia sistemica (chemioterapia, immunoterapia/target-terapia) per il trattamento delle metastasi coroideali.
Le metastasi coroideali sono la forma più frequente di tumore maligno intraoculare. I siti di tumore primario più comuni sono il carcinoma della mammella (47%), del polmone (21%), del tratto gastrointestinale (4%), del rene (2%), della cute (2%) e altri più rari (4%). Nei pazienti con metastasi coroideali, il 66% presenta una storia nota di tumore che precede la diagnosi oculare; tuttavia, la metastasi uveale può essere la prima manifestazione di un tumore metastatico. Il ruolo dell’oftalmologo è dunque essenziale per un corretto inquadramento clinico del paziente, così da definire un tempestivo iter diagnostico-terapeutico multidisciplinare. Discutiamo qui il caso di un paziente giunto alla nostra osservazione con metastasi coroideali da primitivo ignoto.
Caso clinico
Un uomo di 53 anni è giunto presso il nostro servizio di oncologia oculare per riscontro di distacco del neuroepitelio e sospetta lesione coroideale in occhio sinistro (OS). Il paziente riferiva comparsa di soggettivo calo visus in OS da 7 giorni, in peggioramento. Buona salute generale, non fumatore, presentava storia pregressa di melanoma cutaneo, radicalizzato e in remissione completa da anni. L’acuità visiva era di 9/10 in occhio destro (OD) e 3/10 in OS. L’esame del segmento anteriore, inclusa la pressione intraoculare, era normale in entrambi gli occhi. L’esame del fondo oculare mostrava la presenza in OS di una lesione coroideale amelanotica rilevata, localizzata lungo l’arcata temporale superiore con margine posteriore coinvolgente la regione maculare, con spots di pigmento arancione (orange pigment, OP) sovralesionali (figura 1A). In OD unico reperto visibile oftalmoscopicamente era una piccola area amelanotica di colore giallo-crema localizzata lungo l’arcata temporale inferiore (figura 1B). L’autofluorescenza con luce blu (BAF) mostrava in OS (figura 2A) rimaneggiamento dell’epitelio pigmentato retinico (EPR) con spots ipo- e iperautofluorescenti sovralesionali, corrispondenti rispettivamente a aree di atrofia dell’EPR e materiale lipofuscino simile (OP). In OD (figura 2D) unico reperto era un piccolo spot di iperautofluorescenza infero-temporale alla macula, corrispondente alla piccola area amelanotica visibile al fondo oculare.
L’OCT EDI (enhanced depth imaging) confermava la presenza di una lesione coroideale OS con profilo interno “dome-shaped” in regione subfoveale (figura 2B) e con pattern ondulatorio “lumpy bumpy” nella porzione superiore (figura 2C), con associato distacco del neuroepitelio ed elongazione dei fotorecettori. In OD profilo e spessore retinico in regione maculare erano conservati (figura 2E), ma l’OCT mostrava la presenza di una piccola lesione coroideale submillimetrica, con morfologia a “dome” in corrispondenza dell’area amelanotica visibile oftalmoscopicamente (figura 2F) associato a un iniziale slaminamento del neuroepitelio.
È stata dunque eseguita angiografia wide-field con fluoresceina sodica (FAG) e verde di indocianina (ICGA). La FAG era silente in OD (figura 3A) e mostrava pattern aspecifico di alterazione della fluorescenza in OS in corrispondenza della lesione, che mostrava un core ipofluorescente con modesta iperfluorescenza ai margini (figura 3B). In ICGA entrambe le lesioni descritte (figura 3 C-D in bianco) apparivano ipofluorescenti in tutte le fasi angiografiche. Interessante notare che l’ICGA ha permesso di identificare una seconda lesione in OD (figura 3C, in rosso), localizzata supero-temporalmente al disco ottico, invisibile al fondo oculare e non visualizzabile in OCT (figura 3E). L’ecografia B scan della lesione in OS aveva spessore massimo di 2.6 mm e una reflettività intrinseca bassa (figura 3F). Le caratteristiche cliniche, combinate con lo studio multi-imaging, hanno condotto alla diagnosi di metastasi coroideali. Abbiamo dunque richiesto una TC total body e una visita oncologica urgente.
In considerazione della localizzazione maculare delle lesioni e della molteplicità/bilateralità delle stesse si è deciso di non eseguire trattamenti radioterapici al fine di preservare la regione maculare e è stata nel frattempo eseguita una terapia fotodinamica (PDT) a fluenza piena su tutte le lesioni oculari. Un mese dopo il trattamento le lesioni oculari mostravano una crescita rispetto al baseline, e la BCVA era calata a 5/10 in OD e 1/10 in OS (figura 4E-H). La TC aveva nel frattempo rivelato la presenza di plurime lesioni a livello linfonodale, epatico e polmonare per cui è stata posta indicazione a biopsia linfonodale. La biopsia linfonodale eseguita a breve ha permesso di ottenere diagnosi istologica di adenocarcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico, e l’analisi molecolare rilevato una traslocazione del gene ALK (anaplastic lymphome kinase) per cui il paziente avrebbe iniziato a giorni una terapia sistemica con Alectinib (inibitore Alk). A 2 mesi dalla baseline, all’ultimo controllo precedente la terapia sistemica, la BCVA era ulteriormente ridotta a 1/10 in OD (con shift ipermetropico + 4.00 sf) e 1/40 in OS non migliorabile; l’OCT mostrava un notevole incremento di spessore delle lesioni bilateralmente con distacco di retina essudativo secondario (figura 4I-N).
A 30 giorni dall’inizio della terapia sistemica (3 mesi da baseline) il paziente aveva già notato un miglioramento soggettivo della BCVA, tornata a 5/10 in OD e 1/10 in OS, e l’OCT mostrava una notevole riduzione di spessore delle lesioni coroideali con completo riassorbimento del fluido sottoretinico (figura 4 O-R). Nelle settimane successive anche a livello sistemico il paziente ha avuto un’ottima risposta alla terapia con regressione dei secondarismi linfonodali. A livello oculare abbiamo osservato una progressiva regressione delle lesioni con completa ricostituzione degli strati esterni retinici fotorecettoriali e un recupero visivo a 10/10 nell’arco di 6 mesi, che si è mantenuto fino all’ultimo follow up di 2 anni (figura 5). A due anni dall’esordio, a livello coroideale sono visibili oftalmoscopicamente e in OCT gli esiti delle metastasi come cicatrici coroideali pianeggianti (figura 5). Nessuna recidiva di malattia né complicanze associate a terapia target sistemica sono state riscontrate durante il trattamento.
Discussione
La coroide è la struttura oculare più colpita da metastasi, e il tumore primitivo più frequentemente responsabile è il tumore del polmone nell’uomo (40%) e della mammella nella donna (68%). Secondarismi coroideali sono presenti nello 0.2-7% dei pazienti con tumore polmonare. Tipicamente, il tumore del polmone non a piccole cellule (non-small-cell lung cancer NSCLC) progredisce meno rapidamente e presenta metastasi ritardate rispetto al tumore polmonare a piccole cellule (small-cell lung cancer SCLC). Il carcinoma polmonare tende a manifestarsi a livello coroideale con lesioni singole e unilaterali, mentre secondarismi bilaterali e multifocali sono più comuni nel carcinoma mammario. Nel caso mostrato il paziente aveva lesioni multifocali e bilaterali da tumore polmonare, una manifestazione clinica non comunemente riportata in letteratura.
Le metastasi coroideali appaiono tipicamente come una massa sottoretinica giallastra (94%) associata a fluido sottoretinico (73%). I più comuni sintomi oculari sono offuscamento visivo, flash e miodesopsie. La diagnosi differenziale si pone col melanoma coroideale amelanotico, l’emangioma, il granuloma l’osteoma e la calcificazione sclerocoroideale. Nei casi senza una storia di tumore maligno primario (44-72% di casi), la diagnosi può essere più difficile. L’approccio con imaging multimodale è utile, e in particolare l’aspetto della coroide superficiale con pattern ondulatorio “lumpy bumpy” con compressione della coriocapillare e irregolarità degli strati retinici esterni è caratteristica. L’ipocianescenza in indocianina associata a una ecogenicità interna irregolarmente elevata sono quindi dirimenti nel confermare la diagnosi. Il trattamento delle metastasi coroideali è multidisciplinare, basato su chemioterapia sistemica e, eventualmente, radioterapia (a fasci esterni o brachiterapia) o altri trattamenti focali (terapia fotodinamica, PDT). La novità in ambito del trattamento oncologico sistemico delle metastasi da tumore polmonare avanzato è rappresentata dall’immunoterapia, che utilizza farmaci capaci di “risvegliare” il sistema immunitario per riconoscere e attaccare le cellule cancerose (esempio Pembrolizumab, che agisce contro la proteina PD-L1) e dai farmaci a bersaglio molecolare, capaci di agire selettivamente su caratteristiche genetiche peculiari del tumore (EFGR, Alk, Ros-1). Questi farmaci sono efficaci nel controllo della malattia metastatica, agendo su tutti i siti compresa la coroide. In particolare, nel caso mostrato, si vede come la regressione delle metastasi coroideali e del fluido sottoretinico associato sia stata seguita da una completa ricostituzione degli strati retinici esterni, compreso lo strato dei fotorecettori, permettendo un completo recupero funzionale al paziente. Questo elemento è importante da considerare nel momento della scelta terapeutica in quanto, anche se il trattamento locale della metastasi oculare (radioterapia/PDT) può risultare efficace nel controllo di malattia, spesso determina un danno strutturale che comporta una riduzione dell’acuità visiva. È fondamentale una diagnosi precoce, considerando la metastasi coroideale come diagnosi differenziale in caso di lesione amelanotica coroideale, e un approccio multidisciplinare per trattare in modo corretto e tempestivo questi pazienti, garantendo loro la migliore qualità di vita.
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