Nuovi RCT internazionali e glaucoma: quando la neuroprotezione è evidence-based

Il glaucoma è considerato una delle poche malattie neurodegenerative per la quale esiste un trattamento di comprovata efficacia, ovvero l'abbassamento della pressione intraoculare (IOP). Negli ultimi decenni, è stata ampiamente dimostrata una proporzionalità tra la riduzione della IOP e il rallentamento della progressione della malattia (1). Tuttavia, si è visto come alcuni pazienti con una IOP apparentemente ben controllata continuino a manifestare una progressione del danno glaucomatoso. Ciò ha suggerito la necessità di sviluppare una terapia che vada al di là dell'abbassamento della IOP e si concentri sulla protezione delle cellule gangliari retiniche (RGC), intervenendo sui percorsi di morte neuronale: un approccio noto come neuroprotezione.

Diversi studi attinenti a interventi farmacologici e terapie geniche hanno dimostrato l'efficacia nel rallentare la perdita di cellule gangliari retiniche (RGC) in modelli animali di glaucoma.

Nonostante i numerosi studi sperimentali che dimostrano la validità di questo tipo di approccio, la neuroprotezione fatica ancora ad essere pienamente integrata nella pratica clinica (2-3). È evidente, infatti, come occorra adottare un approccio più evidence-based alla neuroprotezione, proprio come viene fatto quotidianamente per la terapia ipotonizzante. Ciò implica che le decisioni terapeutiche dovrebbero basarsi sull'utilizzo delle migliori evidenze scientifiche disponibili, come i randomized clinical trial (RCT) (figura 1). L'obiettivo nell’evidence-based medicine (EBM) è infatti quello di identificare prove scientificamente solide provenienti da studi clinici ben condotti e metterle a disposizione del medico e del paziente, al fine di migliorare la gestione clinica (4). Questo metodo integrativo garantisce una cura personalizzata e adattata al singolo paziente, con l'obiettivo di migliorare la qualità dell'assistenza sanitaria. Per quanto riguarda lo studio della neuroprotezione, è necessario quindi spostare l'attenzione verso evidenze cliniche alla ricerca di risultati tangibili, in termini di progressione della malattia e di qualità di vita (QoL).

Ruolo della citicolina

Tra le varie molecole di cui si è ipotizzato un ruolo nella neuroprotezione, la citicolina ha dimostrato un effetto clinicamente significativo nelle malattie neurodegenerative come il Parkinson, la demenza senile, il glaucoma e l’ictus. Il meccanismo d'azione della citicolina è complesso e coinvolge diversi fattori. Questa molecola è nota per la sua capacità di proteggere i lipidi essenziali, ripristinare i livelli di fosfolipidi quali la fosfatidilcolina, la cardiolipina e la sfingomielina componenti rispettivamente delle membrane delle cellule nervose, mitocondriali e delle guaine assonali, stimolare la sintesi di glutatione, ridurre il glutammato, sostenere la funzione mitocondriale e stimolare l'attività del proteasoma. Inoltre, la citicolina ha dimostrato effetti positivi sui percorsi colinergici e dopaminergici, potenzialmente agendo come neuroenhancer (5). I benefici di questa molecola nel preservare la salute delle cellule nervose e rallentare la progressione delle malattie neurodegenerative sono dimostrati sia tramite studi sperimentali che clinici. Si è infatti visto come in pazienti colpiti da ictus, la citicolina abbia portato a miglioramenti nel loro stato cognitivo e nella qualità di vita a 2 anni di follow-up (6). Allo stesso modo, ricerche sulla malattia di Alzheimer hanno mostrato che la citicolina può contribuire al miglioramento delle funzioni cognitive e dell'umore in questi pazienti (7). 

Il primo studio clinico finalizzato a valutare i benefici della citicolina in pazienti affetti da glaucoma risale al 1989, quando M. Virno e colleghi dimostrarono come la somministrazione intramuscolare giornaliera di citicolina determinasse un miglioramento dei difetti perimetrici nel 75% dei pazienti trattati (8-9). Fu tuttavia subito evidente come questa modalità di somministrazione risultasse poco pratica e attuabile su larga scala. Nel corso degli anni sono state quindi valutate altre opzioni, e dopo averne dimostrato una buona biodisponibilità con un migliore profilo di sicurezza, la citicolina è stata resa disponibile in soluzione orale e come collirio (10). Nel 2013 grazie al primo studio multicentrico si è dimostrata l’efficacia della citicolina in soluzione orale nel rallentare il deterioramento del danno perimetrico in pazienti con glaucoma in progressione (11). Grazie ad uno studio condotto da Carnevale e colleghi, che hanno dimostrato come l'utilizzo di una formulazione topica permetta di raggiungere livelli elevati di citicolina nel vitreo, sono stati introdotti in commercio dei colliri contenenti tale sostanza, al fine di migliorare l’aderenza terapeutica (14). Lo studio di questa formulazione ha condotto ai risultati di un RCT pubblicato nel 2020 che suggeriscono come il collirio a base di citicolina abbia un'efficacia nel rallentare la progressione della malattia nei pazienti con un danno glaucomatoso in peggioramento nonostante una pressione intraoculare apparentemente controllata (<18 mmHg). Questo è stato dimostrato in modo statisticamente significativo per quanto riguarda i dati del campo visivo 10-2 e la misurazione dello spessore delle fibre nervose retiniche (RNFL) tramite OCT rispetto al gruppo di controllo (15) (figura 2).

Sulle base di queste evidenze, RCT su scala internazionale aiuteranno a rafforzare i dati già presenti in letteratura. Il primo, ultimato nel 2021 ed i suoi risultati pubblicati ad inizio 2023, ha esaminato l'effetto della soluzione orale di citicolina sulla qualità della vita dei pazienti affetti da glaucoma. Il secondo è in corso di preparazione e valuterà l’efficacia della formulazione in collirio nel rallentare la progressione del danno perimetrico.

Citicolina in soluzione orale e QoL nel glaucoma 

Questo studio ha coinvolto 5 diversi centri di ricerca e utilizza un disegno sperimentale randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo e cross-over (12).

Nello studio sono stati inclusi 155 pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto (OAG) con IOP ben controllata, i quali presentavano un danno al campo visivo bilaterale, di livello moderato nell'occhio migliore, con una mean deviation (MD) che variava da -5 a -13 dB alla valutazione iniziale. I pazienti inclusi nello studio sono stati assegnati casualmente a due gruppi distinti: uno che ha ricevuto la soluzione orale di citicolina 500mg/die e l'altro che ha ricevuto un placebo. Dopo un periodo di trattamento con citicolina o placebo, i due gruppi sono stati sottoposti a un incrocio (cross-over) in cui i pazienti che avevano inizialmente ricevuto il placebo hanno iniziato ad assumere citicolina e viceversa. Questo design ha consentito di valutare gli effetti della citicolina rispetto al placebo all'interno dello stesso gruppo di pazienti, riducendo l'effetto di variabili estranee e consentendo una migliore valutazione dell'efficacia del trattamento. Durante il primo periodo di studio i pazienti sono stati trattati per 3 mesi, mentre nel secondo periodo, la durata del trattamento è stata estesa a 6 mesi in modo da controllare ed escludere possibili interferenze o effetti residui del trattamento precedente. Per valutare la QoL è stato utilizzato il composite-score del questionario VFQ-25 (visual function questionnaire-25), ampiamente utilizzato negli studi clinici per valutare la qualità della vita dei pazienti in relazione alla loro funzione visiva e al loro benessere generale. Il composite score del questionario rappresenta la media dei punteggi ottenuti nella categoria “vision target”, eliminando le domande relative allo stato di salute generale, in modo da concentrare l’attenzione esclusivamente sugli aspetti legati alla visione (13). L'obiettivo principale dello studio era valutare l’effetto dell’assunzione di citicolina, rispetto al placebo, nella variazione del composite-score a 6 mesi dalla baseline. I risultati hanno dimostrato che l'assunzione della soluzione orale di citicolina ha determinato un miglioramento significativo del punteggio rispetto al valore iniziale confrontato al gruppo che ha assunto il placebo (p = 0.0413). Si è osservato un aumento del composite-score in entrambi i gruppi rispetto alla baseline, ma tale incremento è stato significativo solo nel gruppo che ha assunto placebo nei primi 3 mesi di studio, passando poi alla citicolina nei successivi 6 mesi. È interessante notare che i pazienti che hanno utilizzato la citicolina nel primo periodo e sono successivamente passati al placebo, hanno invece mostrato una riduzione del punteggio, anche se questo effetto non è stato statisticamente significativo (figura 3). Inoltre, si è valutato l'effetto del punteggio composite-score del VFQ-25 alla baseline sulla variazione ottenuta durante il periodo di studio con il placebo o con la soluzione orale citicolina: è emersa una differenza significativa (p = 0.0248), nell'effetto della citicolina rispetto al placebo per lo stesso punteggio iniziale. Ciò suggerisce che la citicolina ha un impatto positivo sulla qualità della vita legata alla visione, indipendentemente dal composite-score iniziale dei pazienti nel questionario VFQ-25. Le analisi dei risultati hanno evidenziato però come tale effetto fosse maggiore nei pazienti con una qualità della vita più compromessa alla baseline (p= 0.003). Ciò suggerisce che la citicolina può fornire un beneficio sostanziale nei pazienti con una maggiore compromissione della QoL legata alla visione. 

Questo studio rappresenta un importante passo avanti nella ricerca sul glaucoma, in quanto dimostra per la prima volta in questi tipi di pazienti l'efficacia di un trattamento medico sulla qualità della vita, aspetto che sta acquisendo una crescente importanza negli ultimi anni. 

Citicolina in collirio e progressione perimetrica nel glaucoma (on going)

Ad oggi è on going uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo e a gruppi paralleli per valutare l'efficacia del collirio a base di citicolina nel rallentare il deterioramento del campo visivo dei pazienti con glaucoma ad angolo aperto (16). L'obiettivo di questo studio sarà di confermare, con maggiore valenza scientifica, gli effetti benefici della citicolina in soluzione topica nel preservare la funzione visiva nei pazienti con OAG. Lo studio coinvolgerà un totale di 1.000 pazienti con glaucoma ad angolo aperto in progressione perimetrica nonostante un apparente buon compenso tonometrico, selezionati in base a criteri specifici, tra cui una velocità di progressione del danno al campo visivo compresa tra -0,5 dB/anno e -1,0 dB/anno nei due anni prima dell'arruolamento. La durata dello studio sarà di 3 anni, durante i quali i pazienti saranno seguiti da 32 centri internazionali in Europa, garantendo una rappresentanza geografica diversificata. L'obiettivo primario dello studio sarà valutare la differenza nel tasso di progressione del danno al campo visivo nell'occhio in studio tra i due gruppi di trattamento. Gli outcome secondari includeranno la valutazione della progressione dei parametri strutturali, come l’RNFL e lo spessore della retina interna nella regione maculare (RNFL, strato delle cellule gangliari e complesso delle cellule gangliari + strato plessiforme interno, evidenze sul potenziale effetto di neuro-recovery e conferma della sicurezza del trattamento con la citicolina in collirio. 

Questo studio clinico di fase III rappresenta un'importante opportunità per confermare l'efficacia delle gocce oculari di citicolina nel trattamento del glaucoma in progressione e i risultati potranno fornire evidenze scientifiche solide per l'approvazione e la diffusione di questo approccio terapeutico.

In conclusione, è evidente come la neuroprotezione stia emergendo come approccio nel trattamento del glaucoma. Tuttavia, per integrare adeguatamente la citicolina nella pratica clinica e massimizzare i suoi benefici, è fondamentale affidarsi a studi clinici randomizzati che ne dimostrino in modo inequivocabile gli effetti. Gli RCT finora condotti hanno evidenziato l'efficacia della citicolina nel migliorare la qualità della vita dei pazienti e nel rallentare la progressione del danno perimetrico, soprattutto in coloro che presentano una compromissione iniziale più avanzata. Come sempre accade per la patologia glaucomatosa, la necessità di conferme e ulteriori evidenze è crescente nel tempo, per questo sono in corso i nuovi trial ed altri arriveranno. Dai risultati ottenuti, sarà possibile ottenere informazioni essenziali affinché il trattamento neuroprotettivo possa essere sempre meglio integrato con la terapia ipotonizzante, migliorando così la gestione della malattia e la qualità di vita dei pazienti.

Gli autori dichiarano l'assenza di conflitti di interesse.