Presente e futuro del trattamento della forma neovascolare della degenerazione maculare legata all’età in Europa

La degenerazione maculare legata all'età (age-related macular degeneration, AMD) è la principale causa di cecità irreversibile nei paesi sviluppati. La forma neovascolare (essudativa o "umida", nAMD), che affligge il 20%-25% dei pazienti, si caratterizza per lo sviluppo di neovascolarizzazioni maculari (MNV), responsabili di essudazione cronica ed emorragie che condizionano un calo visivo spesso severo ed irreversibile (figura 1).

Dal 2006, l'introduzione di agenti intravitreali in grado di inibire il fattore di crescita endoteliale (anti-VEGF) ha determinato una riduzione di circa il 50% della cecità legale provocata da nAMD, rendendo il decorso da acuto/subacuto a cronico. Questi farmaci costituiscono attualmente il trattamento di prima linea per tale patologia.  Ad oggi, in Europa sono disponibili i seguenti tre agenti anti-VEGF per il trattamento di nAMD:

• Bevacizumab (Avastin^®, Genentech), frammento di anticorpo monoclonale (Fab) umanizzato contro VEGF-A. È disponibile dal 2006;
• Ranibizumab (Lucentis^®, Genentech), Fab umanizzato contro VEGF-A. È disponibile dal 2007;
• Aflibercept (Eylea^®, Regeneron Pharmaceuticals), inibitore ricombinante di VEGF e di fattore di crescita placentare (PGF).

Ranibizumab ed Aflibercept sono stati autorizzati da autorità nazionali ed internazionali, come l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA), mentre il Bevacizumab gode di un'autorizzazione limitata all'uso in ambito ospedaliero (terapia off-label). Ranibizumab ed Aflibercept presentano entrambi eccellenti profili di sicurezza. Nessuno studio ha dimostrato la superiorità di una molecola rispetto all'altra. Da diversi studi su Bevacizumab sono emersi la non inferiorità in termini di efficacia e di sicurezza di quest’ultimo rispetto a Ranibizumab ed il suo buon profilo di sicurezza. Ciononostante, Bevacizumab non ha ottenuto l'autorizzazione per la commercializzazione a causa delle difficoltà nel frazionamento e nel confezionamento del farmaco e la sua relativa mancanza di disponibilità.

Tutti gli attuali agenti anti-VEGF riducono la permeabilità della MNV, senza agire direttamente sull'architettura e sulla crescita di quest’ultima.

Pratiche attuali nella gestione della nAMD

Nei pazienti affetti da nAMD, diagnosi e trattamento precoce (entro 10 giorni dalla diagnosi) determinano migliori esiti funzionali. Inoltre, un attento follow-up nei mesi successivi all'inizio della terapia anti-VEGF risulta altrettanto importante, dato che l'esito a lungo termine è legato alla risposta al trattamento iniziale (“fase di carico”, ovvero il primo ciclo di tre iniezioni).

Differenti sono i possibili regimi di trattamento, che nel tempo sono stati sempre più personalizzati alla malattia del singolo paziente. Dopo i primi protocolli di dosaggio mensile/bimensile a intervallo fisso, è apparso un piano di trattamento più flessibile con dosaggio secondo necessità, il cosiddetto regime Pro-Re-Nata (PRN), basato su valutazioni ravvicinate ed eseguito in presenza di segni essudativi e, quindi, di attività della MNV. Principale limitazione del protocollo PRN è la stretta osservanza di follow-up regolari ogni 4-8 settimane, che risulta di difficile applicazione nella vita reale in pazienti anziani con comorbidità sistemiche. Inoltre, sono stati introdotti regimi di trattamento individualizzato come il Treat-and-Extend (trattamento e prolungamento, T&E).

Oggi è possibile la gestione di tali pazienti con un carico inferiore di iniezioni e/o visite di controllo, tramite biomarcatori OCT in grado di determinare l’insorgenza di una nuova recidiva. Tra gli indicatori all’OCT di attività della neovascolarizzazione figurano:

• fluido intraretinico (IRF), ovvero all’interno degli strati del neuroepitelio;
• fluido sottoretinico (SRF), in cui il liquido si colloca tra l'epitelio pigmentato retinico (RPE) e la retina neurosensoriale con disorganizzazione del complesso membrana limitante esterna-fotorecettore;
• distacco dell’epitelio pigmentato retinico (PED), dovuto all’accumulo di fluido tra RPE e membrana di Bruch;
• spessore retinico centrale (CRT), indicatore quantitativo di fluido a livello subfoveale.

Sfide e necessità insoddisfatti delle attuali terapie con agenti vitreali anti-VEGF

Nonostante un trattamento tempestivo ed un follow-up appropriato, il 10% circa dei pazienti affetti da nAMD lamenta una perdita visiva per cause non prevedibili, quali emorragia sottoretinica, lacerazione di RPE e fibrosi o atrofia retiniche.

In aggiunta, spesso i pazienti non tollerano l'elevato carico di visite mensili e/o iniezioni e la natura cronica della nAMD. Da revisione sistematica della letteratura, sono emersi significativi tassi di perdita al follow-up e scarsa compliance terapeutica soprattutto nei primi 6-12 mesi, pari a circa 60% nei primi due anni di trattamento. Tra le principali cause di tale fenomeno si annoverano l’elevata frequenza delle iniezioni intravitreali, la difficile adesione alle serrate visite di controllo, la sensazione di ineffficacia del trattamento. Ne consegue il sottotrattamento e, quindi, l’ulteriore perdita visiva. Ad aggravare tale problema è la breve durata di azione degli attuali agenti anti-VEGF, pari a circa 4-6 settimane.

Nuovi orizzonti nelle terapie con agenti intravitreali anti-VEGF (1)   

Segue un breve accenno delle più recenti ed innovative terapie anti VEGF, in fase di sperimentazione clinica o con superamento della fase tre (figura 2).

Abicipar Pegol (Allergan, Dublino, Irlanda) (2)   

Prima molecola della famiglia delle DARPins (designed ankyrin repeat proteins). Presenta una durata di azione di 8-12 settimane ed un’efficacia non inferiore a Ranibizumab mensile. In recenti studi sono stati riportati casi di infiammazione intraoculare, con tassi significativamente più elevati rispetto a Ranibizumab (rispettivamente 15,4% vs. 0,3%). Pertanto, tale molecola non è stata ancora approvata dall’EMA.

Faricimab (Roche, Basilea, Svizzera) (3)

Si tratta del primo anticorpo monoclonale bispecifico, ovvero con duplice bersaglio (VEGF-A e angiopoietina). Gli studi clinici hanno evidenziato una non inferiorità di Faricimab iniettato ogni 16 settimane ad Aflibercept somministrato ogni 8 settimane. Inoltre, tale farmaco è generalmente ben tollerato, senza significativi eventi avversi.

Sistema di somministrazione di Ranibizumab (R-PDS, Roche, Basilea, Svizzera) (4)

R-PDS è un impianto inserito chirurgicamente a livello di sclera e pars plana che rilascia lentamente (nell’arco di 6 mesi circa) una formulazione personalizzata di Ranibizumab. In termini di acuità visiva finale, si è dimostrata la non inferiorità di R-PDS alle iniezioni mensili di Ranibizumab. Eventi avversi associati all’impianto chirurgico sono emovitreo, distacco di retina, endoftalmite.

Aflibercept ad alte dosi (Regeneron Pharmaceuticals)

Sono in fase di studio l’utilizzo e l’efficacia di Aflibercept a dosi più elevate, ovvero 8 mg ogni 12-16 settimane rispetto a 2 mg ogni 8 settimane secondo l’attuale dosaggio standard.

Brolucizumab (Beovu^®, Novartis, Basilea, Svizzera) (5)

Brolucizumab è un nuovo Fab umanizzato, a basso peso molecolare (26kDa), in grado di inibire tutte le isoforme di VEGF-A. Tale farmaco viene somministrato ad una concentrazione maggiore a quella degli altri anti-VEGF in commercio (22 volte maggiore a Ranibizumab, 11 volte maggiore di Aflibercept). Ne conseguono una migliore penetrazione nei tessuti ed una prolungata durata del trattamento. È stato approvato dall’EMA nel febbraio 2020.

Da recenti studi, sono emerse la non inferiorità in termini di acuità visiva finale rispetto ad Aflibercept ed una riduzione del 30% in più del fluido, dati che consentono di aumentare gli intervalli di trattamento.

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Degenerazione maculare legata all’età

La DMLE è processo patologico per il quale la struttura e la funzione della macula si deteriorano con il tempo, in associazione a segni e sintomi distintivi che tipicamente compaiono dopo i 50 anni di vita e non sono secondari ad altre patologie retiniche (quali miopia patologica, corioretinopatia sierosa centrale, distrofie retiniche ereditarie, uveiti, infezioni o traumi oculari). La caratteristica saliente della DMLE è l’accumulo di materiale di deposito extracellulare all’interno della macula. I depositi laminari basali sono localizzati tra le cellule dell’epitelio pigmentato retinico (EPR) e la sua membrana basale, mentre i depositi laminari lineari sono localizzati all’esterno della membrana basale dell’EPR. I depositi drusenoidi sottoretinici sono invece accumuli di materiale localizzati al di sopra dell’EPR e si manifestano come pseudodrusen. Nelle fasi iniziale della DMLE, la performance visiva è intaccata solo marginalmente. Con il tempo, possono comparire accumuli di materiale vitelliforme, migrazione di pigmento nella neuroretina, aumento delle dimensioni delle drusen, ipo- o iper-pigmentazione dell’EPR. Nelle fasi avanzate si osservano inoltre atrofia degli strati retinici esterni, assottigliamento o perdita dell’EPR, neovascolarizzazione che può portare a leakage, sanguinamento o cicatrizzazione con grave perdita visiva. La DMLE può essere asimmetrica e ci può essere il coinvolgimento di un solo occhio.

Tra i gravi eventi avversi, sono state riportate vasculiti ed occlusioni retiniche, prevalentemente nei 6 mesi successivi alla prima iniezione. Per tale motivo, si raccomanda una stretta sorveglianza mensile nei primi 6 mesi di trattamento. Tali eventi avversi non comportano rischi aggiuntivi di perdita della vista, dal momento che i tassi di calo del visus secondari ad evento avverso da Brolucizumab 6 mg sono comparabili a quelli di Aflibercept 2 mg (rispettivamente 7,4% e 7,7%). Pertanto, Brolucizumab ha dimostrato migliori effetti anatomici, maggiore durata di azione e buon profilo di sicurezza con bassi rischi di eventi avversi gravi.

Tuttavia, date le attuali conoscenze del farmaco, è ragionevole raccomandare Brolucizumab come terapia di seconda linea in pazienti non completamente responsivi agli agenti anti-VEGF attualmente disponibili. Tale farmaco non dovrebbe essere iniettato in occhi con pregresse infiammazioni intraoculari ed occlusioni retiniche.

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Fattori che espongono alla maculopatia senile

La maculopatia senile è una patologia multifattoriale. Alcuni fattori che espongono maggiormente alla malattia sono:

• Fumo e alcool
• Luce del sole
• Familiarità / ereditarietà
• Diabete
• Alimentazione squilibrata
• Malattie cardiovascolari

Conclusioni

Gli agenti anti-VEGF attualmente disponibili hanno notevolmente migliorato i risultati funzionali dei pazienti con nAMD e rivoluzionato la prognosi di tale malattia. Ciononostante, il potenziale di sviluppo in tale campo è ancora elevato. I nuovi trattamenti potrebbero determinare un ulteriore cambiamento nella prognosi della nAMD, in particolare per i pazienti non totalmente responsivi alle attuali terapie.

Gli autori dichiarano l’assenza di conflitti di interesse.