La degenerazione maculare legata all’età (age related macular degeneration, AMD) rappresenta la prima causa di cecità nelle persone di età avanzata nei paesi occidentali. Come è noto, tale patologia può essere classificata in due differenti forme sulla base della presenza di una neovascolarizzazione maculare (macular neovascolarization MNV) o meno: AMD neovascolare (nAMD) e AMD non neovascolare.
Più precisamente, tra gli stadi avanzati dell’AMD rientrano l’atrofia geografica (geographic atrophy, GA) e l’AMD neovascolare. L’atrofia geografica è una progressiva alterazione a livello della regione maculare caratterizzata da un’area ben definita di atrofia degli strati retinici esterni, dell’epitelio pigmentato retinico (retinal pigment epithelium, RPE) e della coriocapillare. Quest’area si forma, tipicamente, a partire dalla regione parafoveale e perifoveale e, nel tempo, si espande fino a coinvolgere la regione foveale causando lo sviluppo di uno scotoma centrale e la perdita permanente dell’acuità visiva.
Nei pazienti con forme evolute di AMD, la scarsa acuità visiva è dovuta nella maggior parte dei casi (85%) alla nAMD, mentre una minore, ma comunque significativa percentuale (15%), è causata dalla GA. Negli ultimi anni, grazie allo sviluppo del multimodal imaging ad alta risoluzione, è stato possibile diagnosticare e caratterizzare nel dettaglio la presenza di una MNV. In particolare, l’introduzione nella pratica clinica dell’OCT-A (Optical Coherence Tomography Angiography) ha permesso una migliore comprensione e analisi dei vari sottotipi di MNV nei pazienti affetti da AMD, nonché una minore invasività nell’analisi diagnostica rispetto alla tradizionale fluorangiografia. L’OCT-A è una nuova tecnica di imaging basata sui principi dell’OCT, ma con l’opportunità di identificare il flusso sanguigno all’interno dei vasi retinici identificando, in particolare, il movimento dei globuli rossi al loro interno.
Le MNV, tramite questa metodica, appaiono, nelle scansioni en-face, come un gavocciolo di vasi collocato a livello degli strati retinici, al di sopra o al di sotto dell’EPR; in B-scan, invece, il flusso all’interno delle neovascolarizzazioni è evidenziato in rosso. Tuttavia, AMD neovascolare e atrofia geografica non devono essere considerate come due forme patologiche distinte e mutualmente esclusive, dal momento che possono incorrere nello stesso occhio contemporaneamente.
I soggetti affetti da nAMD potrebbero, infatti, sviluppare atrofia maculare a seguito del trattamento intravitreale con anti-VEGF, così come gli stessi neovasi coroideali potrebbero crescere ed invadere la membrana di Bruch nel contesto di un’atrofia geografica. In questo caso, la neovascolarizzazione potrebbe presentarsi sia in forma quiescente, non essudativa, o sviluppare un certo grado di attività. Il rischio di attivazione di una forma quiescente verso una forma essudativa non è ancora stato completamente definito, essendo il tasso di attivazione compreso in un intervallo tra il 2-26%.
Recenti studi hanno dimostrato come lo sviluppo di una neovascolarizzazione nel contesto di un’atrofia geografica mostri caratteristiche e tassi di risposta alla terapia intravitreale differenti rispetto alla classica nAMD. Proprio alla luce di tali riscontri, il più recente indirizzo di ricerca sta iniziando a considerare l’MNV nel contesto di una GA come un’entità nosologica distinta, meritevole di un diverso approccio clinico-terapeutico (1,2,3).
Caratteristiche della MNV in GA
In un paziente con atrofia geografica, la maggior parte delle lesioni neovascolari è stata riscontrata nel raggio di 500 μm dalla fovea, con una caratteristica presentazione a livello del bordo dell’area di atrofia (figura 1). Tale peculiarità potrebbe essere spiegata dal maggiore danno ischemico della coriocapillare attorno all’area di atrofia geografica e dalla maggiore produzione di VEGF da parte delle rimanenti cellule dell’epitelio pigmentato retinico (EPR) con conseguente sviluppo di neovasi.
In secondo luogo, è stata riscontrata una differenza in termini di distribuzione della tipologia di MNV sviluppata. Nella nAMD senza GA è più comune l’MNV di tipo I, nella quale il vaso patologico si sviluppa tra l’EPR e la membrana di Bruch, mentre l’MNV di tipo II, in cui il vaso anomalo si sviluppa nello spazio sottoretinico, rappresenta il fenotipo con frequenza minore (2,3).
Sorprendentemente, nel fenotipo di MNV su GA, la distribuzione delle tipologie di MNV è sovvertita, con una netta predominanza delle neovascolarizzazioni di tipo II, rispetto a quelle di tipo I. Tenendo conto che i neovasi nel contesto di una GA si sviluppano ai margini della lesione atrofica, possiamo supporre che la differente distribuzione dei sottotipi di MNV, possa essere spiegata dalla rarefazione/assenza dell’EPR, che a livello dei bordi dell’area di GA rappresenta un facile accesso allo spazio sottoretinico da parte dei neovasi.
All’OCT strutturale, esame spesso dirimente nella diagnosi di una patologia maculare, la presenza di SHRM (subretinal hyperreflective material) rappresenta una caratteristica peculiare di frequente riscontro della MNV su GA. Nella nAMD classica senza GA i principali segni di essudazione sono invece rappresentati dal fluido sottoretinico e intraretinico, che all’OCT si presentano come una falda iporiflettente.
Questa caratteristica dell’essudazione nella GA è un elemento su cui porre attenzione. Infatti, la presenza dello SHRM potrebbe essere confusa con alterazioni del segnale all’OCT strutturale, dovute invece a una progressiva degenerazione dell’EPR e dei fotorecettori ai margini dell’atrofia. Per questa stessa ragione, al fine di riscontrare o meno la MNV, la più recente letteratura suggerisce l’esecuzione di un esame angiografico (fluorangiografia e angiografia con verde di indocianina) e/o OCT-A nei pazienti che presentano questo fenotipo.
Grazie all’OCT-A, infatti, siamo in grado di individuare la lesione più facilmente e di caratterizzare il network neovascolare. Tuttavia, potrebbe essere difficoltoso individuare l’essudazione in assenza di una falda iporiflettente all’OCT strutturale. In questi casi, l’esame fluorangiografico diventa mandatorio per definire l’attività della neovascolarizzazione (2,4). La terapia intravitreale con anti VEGF è il trattamento di prima linea per arrestare la progressione delle neovasi nei pazienti affetti da AMD. In occhi che presentano un fenotipo combinato, le MNV hanno dimostrato un diverso decorso clinico rispetto al tradizionale fenotipo di nAMD.
È infatti necessario un numero inferiore di iniezioni intravitreali di anti-VEGF al fine di ripristinare i parametri funzionali e anatomici in questa specifica categoria di pazienti. La differente proporzione tra arteriogenesi e angiogenesi, che sottostà la formazione del network vascolare, potrebbe rappresentare il fattore chiave in grado di spiegare la differenza di risposta tra le due popolazioni di pazienti sopramenzionate.
In letteratura, è stato infatti riportato che due differenti meccanismi sono coinvolti nello sviluppo della MNV: (I) l’angiogenesi, caratterizzata dalla proliferazione di neovasi, da una grande quantità di capillari e da una forte dipendenza dalla produzione di VEGF; (II) l’arteriogenesi che, invece, presenta dilatazioni di preesistenti tronchi vascolari meno tortuosi, capillari di numero ridotto e una scarsa dipendenza dalla produzione di VEGF. Nel fenotipo di MNV su GA sembrerebbe prevalere la componente di arteriogenesi rispetto alla semplice MNV senza GA. A supporto di tale considerazione, l’esecuzione di un esame OCT-A a livello di tali lesioni mostra tipicamente dei tronchi vascolari dilatati, scarsamente tortuosi e caratterizzati da una bassa densità capillare.
Recenti studi suggeriscono, inoltre, che i pazienti che sviluppano una MNV su GA dovrebbero essere trattati con una singola iniezione intravitreale, seguita da regime “pro re nata” (PRN). Questo schema terapeutico stabilisce, in base al monitoraggio di alcuni parametri morfologici e funzionali (acutezza visiva, presenza di fluido nella retina, emorragie), la necessità di trattare o meno il paziente con ulteriori iniezioni di anti-VEGF. (figura 2) Questo regime permette di ridurre il numero di iniezioni annuali nei pazienti che non richiedono un trattamento più aggressivo. In questo modo, il minor numero di iniezioni permette, altresì, di ridurre la potenziale progressione dell’area di atrofia geografica determinata da un trattamento non necessario con anti-VEGF.
Quest’ultimo indurrebbe un danno ischemico responsabile dell’allargamento delle aree atrofiche: preservare il network vascolare arterializzato permette di nutrire la porzione esterna della retina ed evitare la suddetta progressione (2,5). In conclusione, date le peculiarità anatomiche evidenziate attraverso il multimodal imaging e la differente risposta all’iniezione intravitreale di anti-VEGF, è opportuno considerare questo fenotipo combinato di MNV su GA come una distinta entità in termini clinico-terapeutici e di ricerca. Sono tuttavia necessari ulteriori studi per inquadrare meglio questa entità nosologica di recente riscontro e per validarne l’iter terapeutico più adeguato.
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