Aderenza alla terapia ipotonizzante e progressione della malattia glaucomatosa: c’è correlazione?

INTRODUZIONE

È diffusamente riconosciuto che il glaucoma è una neuropatia cronica e progressiva del nervo ottico e che la cecità da glaucoma può verificarsi nonostante la terapia (1-4).
Metodi standard di monitoraggio dell’evoluzione del glaucoma comprendono la valutazione della pressione intraoculare (IOP), la valutazione del disco ottico e l’analisi del campo visivo (VF).
Le ricerche cliniche internazionali e le societá scientifiche hanno messo in evidenza il ruolo svolto dall’aspetto del nervo ottico e/o dalla gravitá dei danni del campo visivo alla diagnosi (1, 5, 6). Il rischio negli occhi senza danno del nervo ottico o danno del campo visivo al momento della diagnosi è più basso, ma aumenta con il follow-up (7).
C’è una forte evidenza che la IOP svolge un ruolo importante in questa neuropatia ed è stato dimostrato che una riduzione del livello di IOP diminuisce il rischio di progressione del campo visivo nel glaucoma ad angolo aperto (8-12).
Il rapporto tra IOP elevata e neuropatia ottica glaucomatosa è molto variabile, e ci sono questioni irrisolte riguardanti il rapporto tra controllo della IOP e danno del campo visivo; inoltre non è ancora ben chiarito quale aspetto della IOP sia più importante nella progressione: la pressione intraoculare media nel tempo, la fluttuazione della IOP nel tempo (diurna vs da visita a visita) o la pressione di picco su un livello stabilito (13-15).
Tuttavia, l’elevata pressione intraoculare è un fattore di rischio per la progressione del glaucoma e rappresenta attualmente l’obiettivo primario dell’intervento terapeutico (16). La pratica clinica ha insegnato che quando il danno glaucomatoso progredisce, i pazienti richiedono un ulteriore abbassamento della pressione intraoculare per prevenire la progressione del glaucoma (17-19).
Possiamo contare sulla definizione di “IOP controllata” che misuriamo durante la nostra pratica clinica?
I pazienti di solito sono aderenti alle loro terapie nei giorni precedenti le visite programmate e quindi gli oculisti generalmente misurano “valori di pressione intraoculare ben controllati”: ma i pazienti assumono regolarmente le loro gocce?
La scarsa aderenza può indurre fluttuazioni della IOP e/o un inadeguato controllo della pressione intraoculare puó portare alla progressione della malattia. Nel 1985, Kass ha affermato che “la povera compliance del paziente alla terapia prescritta può essere un grave fattore limitante nella gestione del glaucoma” (20).
L’affermazione “bassa IOP = prevenzione della progressione del campo visivo” non è sempre vera: l’aderenza del paziente svolge infatti un ruolo determinante. Poiché la IOP non è sempre associata ad alterazioni del campo visivo, il suo valore non è un parametro ottimale per l’efficacia e per determinare l’effettiva aderenza del paziente.
Il glaucoma è una malattia multifattoriale in cui sia i pazienti che i medici giocano un ruolo importante: si è ipotizzato che la non conformità al trattamento e la bassa aderenza possano rappresentare fattori di rischio per la progressione della malattia. Nessuna prova definitiva di questo stretto legame è stata riportata fino ad ora.
Perciò abbiamo esaminato retrospettivamente i cambiamenti del campo visivo di pazienti monitorati elettronicamente con uno strumento in grado di registrare le effettive assunzioni quotidiane della terapia prescritta (Travatan dosing Aid; TDA) da almeno un anno per verificare se vi siano associazioni tra i tassi di progressione del campo visivo e l’aderenza.
MATERIALI E METODI

Questo studio di coorte con disegno retrospettivo ha avuto un periodo di durata di 36 mesi, ed è stato approvato dal Comitato Etico Locale. Lo studio si basa su dati provenienti da 35 pazienti affetti da glaucoma ad angolo aperto primitivo, parte di un campione più ampio di 59 soggetti (21) (dal momento che solo 35 pazienti avevano 12 mesi di dati di follow-up) in monoterapia con Travoprost o Travoprost/Timololo FC e monitorati utilizzando TDA.
Il Travatan Dosing Aid® (TDA, Alcon Research Labs, Fort Worth, TX) è uno degli strumenti utilizzati per il monitoraggio elettronico (22), è accettato come metodo valido e affidabile per monitorare l’aderenza dei pazienti alla terapia prescritta (23). TDA è un dispositivo elettronico progettato per eseguire diverse attività relative al migliorare l’aderenza del paziente. Il dispositivo ricorda ai pazienti quando assumere il loro farmaco per la riduzione della PIO (con un promemoria sia visivo che acustico), aiuta i pazienti a dosare il farmaco per il glaucoma, monitorizza l’aderenza elettronicamente fornendo le percentuali di aderenza e consente al medico di seguire visivamente le modalità di assunzione del farmaco. Caratteristiche, precisione, efficacia, vantaggi e svantaggi di TDA sono stati studiati e descritti altrove (24, 25).
La diagnosi di glaucoma è stata definita come: IOP>21 mmHg in almeno due visite consecutive al momento della prima diagnosi, presenza di testa del nervo ottico (ONH) glaucomatosa confermata da un esame del fondo dell’occhio da parte di un esperto e almeno tre campi visivi attendibili (Humphrey 24-2 soglia piena) effettuati in giorni diversi che mostrano un difetto glaucomatoso o sospetto. I pazienti assumevano i medesimi farmaci da almeno 12 mesi.
I campi visivi sono stati valutati da un esperto del campo visivo (GCR), che non era a conoscenza dei tassi di adesione registrati. I campi visivi sono stati classificati come segue: “progredito” e “stabile”. Il VF è stato considerato stabile se, tracciando il tempo (anni) e l’MD, la PSD in un diagramma xy, applicando il Glaucoma Staging System of Brusini-GSS 2 (26), MD e PSD sono rimasti stabili (linea piatta) o migliorati (linea positiva) rispetto ai valori iniziali. In caso contrario, il VF è stato giudicato progredito.
Il tasso di adesione è stato definito come la percentuale di assunzione di gocce come registrato dopo 12 mesi di utilizzo di TDA. Non esiste uno standard consensuale per ciò che costituisce un’adeguata aderenza: mentre alcuni studi considerano accettabili tassi superiori all’80%, altri considerano obbligatori tassi superiori al 95% (27).
Il glaucoma è una condizione cronica che richiede una terapia giornaliera per preservare la visione: per questo motivo in questo studio abbiamo scelto di definire “pazienti aderenti” solo i casi in cui le misurazioni registrate dal TDA erano superiori al 90% di aderenza.
I campi visivi eseguiti ogni 4-6 mesi per 4 anni consecutivi sono stati inclusi per l’analisi. La valutazione della progressione si è basata su dati dei campi visivi di 4 anni, mentre l’aderenza è stata giudicata sui dati di un anno di follow-up con l’utilizzo del TDA, periodo cioè corrispondente all’ultimo anno dei dati del campo visivo.

Analisi statistiche
Statistiche descrittive sono state prodotte per i dati demografici, le caratteristiche cliniche e di laboratorio. Media e deviazione standard (SD) sono presentati per le variabili normalmente distribuite; mediana e range interquartile (IQR) per le variabili non normalmente distribuite. Test t di Student (test di Mann-Whitney per le distribuzioni asimmetriche) è stato utilizzato per confrontare variabili quantitative e prova di Pearson (test esatto di Fisher, se del caso) per le variabili categoriche. In particolare, l’associazione tra evoluzione VF e un numero di variabili (età, sesso, livello scolarizzazione, acuità visiva, IOP al basale e nel tempo, altre malattie oculari, tempo dalla diagnosi, volta dopo terapia attuale, numero di concomitanti terapie sistemiche assunte, tasso di adesione a 12 mesi) è stato valutato, per ogni occhio. L’aderenza era classificata come scarsa (<50%), intermedia (51-89%) e buona (>90%); un test per la tendenza è stato utilizzato per valutare l’associazione tra esito favorevole ed aderenza. Inoltre, un modello di regressione logistica univariata (per tener conto del fatto che lo stesso paziente potrebbe contribuire per 2 occhi) è stato applicato per valutare l’associazione tra aderenza come variabile lineare e probabilità di campo visivo “stabile”.
RISULTATI

Tutti i pazienti erano caucasici. L’etá media (±SD) era 68,5 (±11) anni. La IOP (media±SD) era 23,4±4,3 mmHg prima di qualsiasi trattamento.
I pazienti hanno ricevuto un campione gratuito della TDA durante una visita di routine di follow-up. La pressione intraoculare al basale era 17,1±3,4 mmHg; 12 mesi dopo la IOP era 16,0±2,6 mmHg. In entrambe le visite, la IOP risultava ridotta rispetto ai valori pretrattamento (p < 0,001 e p = 0,007, rispettivamente); ma non vi era alcuna differenza di IOP tra coloro il cui campo visivo era stabile e quelli il cui campo visivo invece era peggiorato nel tempo (tab. 1).
I tassi di aderenza medi (±SD) erano 71,9±27,8% dopo un mese di follow-up e 76,8±20,9% dodici mesi dopo. 7-8 campi visivi affidabili (VFS) sono stati presi in considerazione per ogni paziente. Nessuno dei pazienti ha mostrato discordanza di risposta tra i due occhi. In 25 (72,4%) pazienti il campo visivo è rimasto stabile: in questi soggetti il tasso di aderenza mediano (IQR) era 85% (75-97%); in 10 (28,6%) pazienti il campo visivo è peggiorato, con una aderenza mediana (IQR) del 21% (9-45%) (p <0,001).
il test del trend ha mostrato una significatività alta tra aderenza alla terapia e stabilità del campo visivo (p <0,001).
Non è stata trovata alcuna associazione tra progressione del campo visivo e una qualsiasi delle altre variabili (età, sesso, livello di scolarità, acuità visiva, IOP al basale e nel tempo, altre malattie oculari, tempo dalla diagnosi, numero di terapie sistemiche concomitanti) (tab. 1). Da segnalare, nessuno dei 12 (34,3%) pazienti che avevano una aderenza di almeno il 90% ha mostrato progressione del campo visivo, mentre 10 pazienti (43,5%) dei 23 (65,7% di 35) con aderenza inferiore hanno mostrato peggioramento del campo visivo (p = 0,01).
All’analisi della regressione logistica, la stabilità del campo visivo è risultata fortemente associata al livello di aderenza (Odds Ratio = 2,25, 95% CI 1,7-3,0, p <0,001).
DISCUSSIONE

Nel 2002, Oliver e collaboratori, in uno studio retrospettivo di coorte di 34 anni su 295 pazienti esaminati nella pratica clinica da oftalmologi ambulatoriali, hanno sottolineato che la pressione intraoculare media, sotto terapia, nei pazienti con progressione alla cecità era inferiore o simile a quella di chi non è diventato cieco (5). Questo significa che l’abbassamento della pressione intraoculare non impedisce la progressione del glaucoma? Pochi studi hanno seguito i pazienti che sono diventati ciechi a causa del glaucoma (1-4, 19), alcuni studi prospettici, randomizzati hanno associato la pressione intraoculare alla progressione del campo visivo. Molti hanno trovato che la riduzione della pressione intraoculare era associata ad una minore progressione del danno del campo visivo (10, 17, 18), altri studi no (3, 28, 29). Il Normal Tensione Glaucoma Study ha trovato un numero inferiore di pazienti con progressione del campo quando la IOP è stata ridotta del 30% (10, 17).
L’Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS) ha rilevato che i pazienti con pressione intraoculare media di 12 mmHg avevano campi stabili; pazienti con pressione intraoculare media di 14 o superiore (che comprendeva il 75% dei pazienti nello studio) avevano progressione di campo visivo (18). The Early Manifest Glaucoma Treatment nel 2007 ha affermato che il trattamento continuava ad avere una forte influenza sulla progressione, ma ha anche evidenziato che IOP, esfoliazione, malattia bilaterale, età avanzata, MD e presenza di emorragie del disco sono importanti nel follow up per monitorare la progressione (30).
Altri studi hanno trovato che la variabilità della IOP era superiore nei pazienti che mostravano progressione (5, 15).
Quale può essere il ruolo del tasso di aderenza alla terapia prescritta nel controllo della fluttuazione della IOP? Possiamo rilevare se i pazienti aderenti hanno progressione del campo visivo inferiore?
Il presente studio ha cercato di rispondere a queste domande e si differenzia da quelli pubblicati dal “gruppo di studio TDA” (31, 32), per molti aspetti: è retrospettivo; non ha avuto un rigido protocollo di trattamento con obiettivi prefissi di IOP; non ha usato la randomizzazione ma piuttosto ha analizzato la pratica clinica; ha avuto un follow-up più lungo.
Alla luce di queste differenze, i nostri dati suggeriscono che oltre ai fattori non-IOP, come l’insufficienza vascolare e la neurodegenerazione, il tasso di aderenza alla terapia può essere co-responsabile per la comparsa e/o la progressione di danni glaucomatosi. Questo concetto non vuole escludere o sminuire il ruolo del controllo pressorio, ma piuttosto aggiungere un altro elemento da tener in considerazione quando si valuta l’evoluzione del danno del nervo ottico.
Dal momento che la target-IOP è una pietra miliare della moderna pratica clinica nella gestione del glaucoma (16), tali pressioni bersaglio dovrebbero essere regolate anche in base ai tassi di aderenza, tenendo in considerazione l’eventuale utilitá di terapie alternative alle gocce oculari, indipendenti dal paziente, come ad esempio la trabeculoplastica Argon laser o la chirurgia. I pazienti scarsamente aderenti, infatti, non possono raggiungere l’obiettivo pressorio proprio a causa della bassa aderenza.
In conclusione, i nostri dati sembrano indicare che il tasso di aderenza alla terapia prescritta influenza direttamente la progressione del campo visivo. Alla luce di quanto detto sarebbe raccomandato poter disporre di strumenti “universali” in grado di poter controllare l’aderenza terapeutica con le varie terapie topiche attualmente disponibili. Purtroppo, finché tali strumenti non saranno progettati, bisogna impegnarsi con programmi educativi, l’uso di video, un miglior rapporto medico-paziente o altri mezzi per migliorare l’aderenza e quindi preservare la funzione visiva.
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